Nature：揭示修復酒精引起的DNA損傷的新機制

　　在一項新的研究中，來自荷蘭胡布勒支研究所和英國劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員發現人體修復由酒精降解產物引起的DNA損傷的新機制。這一發現突顯了飲酒與癌癥之間的聯系。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為“Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms”。論文通訊作者為胡布勒支研究所的Puck Knipscheer和劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室的Ketan J. Patel。

圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2059-5。

　　我們的DNA每天都是輻射或酒精等有毒物質造成的一連串損害的目標。在酒精代謝后，乙醛就會形成。乙醛會造成一種危險的DNA損傷---鏈間交聯（interstrand crosslink, ICL），即將兩條DNA鏈粘在一起。結果就是它阻礙了細胞分裂和蛋白產生。最終，ICL損傷的積累可能導致細胞死亡和癌癥。

　　抵御DNA損傷

　　值得慶幸的是，我們體內的每個細胞都有一個可以修復這種類型的DNA損傷的工具包。抵御乙醛引起的ICL的第一道防線是ALDH2酶，這種酶在乙醛造成任何傷害之前將它分解掉。但是，并非所有人都從這種酶中受益---大約一半的亞洲人口和全球超過20億人在編碼該酶的基因中發生突變。鑒于他們不能分解乙醛，因此他們更容易患上與酒精有關的癌癥。

　　新的防線

　　Knipscheer團隊和Patel團隊研究了抵御酒精誘導的ICL的第二道防線：移除這種DNA損傷的機制。他們使用來自非洲爪蟾（Xenopus laevis）卵中的蛋白提取物來研究這些機制，其中非洲爪蟾是生物學研究中的一種常用的動物模型。通過使用這些蛋白提取物來修復乙醛引起的ICL，他們發現了兩種修復ICL損傷的機制：一種先前已知的范可尼貧血（Fanconi anemia, FA）通路和一種新的更快途徑。這兩種機制彼此不同：在FA通路中，DNA被切除以去除ICL，而在這種新發現的途徑中的酶切割DNA鏈間交聯物本身。

　　特異性的DNA損傷

　　通過這項新的研究，這些研究人員在機制上一睹DNA損傷修復過程。Knipscheer說，“我們如今知道人體可以通過多種方式修復DNA中的ICL。”她認為這種類型的研究可能會導致人們更好地了解治療酒精相關癌癥的方法。“但是在我們能夠做到這一點之前，我們首先必須確切地知道這種新型的ICL修復機制是如何發揮作用的。”