Nature、Cell多篇文章聚焦掌控細胞生死的神秘因子

　　今年Cell、Nature等雜志陸續發表的多篇文章表明，蛋白RIPK1是操控著細胞生與死的重要因子。

　　孔子曰：“未知生，焉知死”，生死之事是人類的一個永恒的話題。對于細胞來說，生死之間的平衡也是非常重要的。通常涉及細胞生死的基因都是專用的，不過科學家們逐漸發現，RIPK1（receptor interacting protein kinase 1）既能促進細胞死亡，又能支持細胞的生存。

　　RIPK1發現于大約二十年前，大多數人對它的了解是，RIPK1能被腫瘤壞死因子（TNF）受體激活。TNF受體位于細胞表面，與TNF分子結合之后，會引起炎癥、細胞分化和細胞死亡。今年早些時候Cell和PNAS雜志上發表的研究顯示，遺傳改造的IPK1缺陷型小鼠在出生后很快死亡。人們認為這是因為促進細胞生存的因子NF-κB沒能正確激活。事實上，這些小鼠的許多組織都出現了廣泛的細胞死亡和炎癥。

　　不過，RIPK1也能結合和激活FADD和caspase 8，進而觸發細胞凋亡。更為復雜的是，RIPK1還能與RIPK3搭檔，誘導炎癥性的細胞死亡——壞死性凋亡。RIPK1這些自相矛盾的功能，一直令研究者們感到迷惑不解。

　　日前，兩個獨立團隊（Dannappel團隊和Takahashi團隊）構建了腸道上皮缺乏RIPK1的小鼠模型，并將研究結果發表在本期的Nature雜志上。這些小鼠比全身缺乏RIPK1的小鼠活得長，但是會在出生后頭幾周患上嚴重的腸病，并因此而死亡。研究顯示，腸炎發生的原因主要是小鼠對TNF的敏感性提高。組織學檢測表明，腸道上皮細胞出現了廣泛的凋亡。

　　研究人員發現，RIPK1缺陷細胞中的生存因子NF-κB并沒有受到顯著影響。因此，RIPK1缺陷細胞對死亡如此敏感，并不是因為NF-κB受損。此前有研究指出，凋亡和壞死性凋亡需要RIPK1的激酶活性（NF-κB活化不需要）。然而兩個團隊都發現，腸炎與RIPK1的激酶活性無關，因為無激酶活性的RIPK1并不會影響小鼠的健康。盡管如此，當研究人員同時失活FADD–caspase-8介導的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡時，小鼠的腸炎被完全逆轉。這些結果說明，RIPK1保護腸道細胞的功能不依賴其激酶活性。

　　Dannappel等人還發現，在皮膚表皮刪除RIPK1會引起類似銀屑病的炎癥，而阻斷壞死性凋亡就足以抑制這種炎癥。此前Cell、PNAS雜志上發表的研究顯示，抑制FADD–caspase-8介導的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡，可以防止全身缺乏RIPK1的小鼠出現圍產期死亡。這些結果表明，RIPK1通過抑制凋亡和壞死性凋亡，促進細胞的生存。該蛋白有著謎一般的雙重功能，兼具細胞死亡促進子和抑制子的兩種職能。

　　RIPK1是如何協調完全相反的信號呢？研究人員發現，當TNF激活時，RIPK1缺陷型細胞喪失了蛋白cIAP1、TRAF2和cFLIP的表達，而它們都是啟動NF-κB的蛋白。活化的NF-κB也會進一步提升這些因子的水平。研究人員指出，RIPK1可能通過保護cIAP1、TRAF2和cFLIP等生存蛋白的完整性，為細胞提供保護。值得一提的是，這些蛋白都受到泛素化的調節，泛素化標記的蛋白會被蛋白酶體降解。上面說過RIPK1促進細胞生存不需要激酶功能，那么它可能形成了某種保護性“支架”，為生存蛋白擋住泛素化避免其被降解。另外，RIPK1也可能直接抑制FADD–caspase-8介導的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡。

圖解：蛋白RIPK1驅動細胞死有兩條途徑：激活FADD–caspase-8蛋白復合體引起凋亡，或者通過磷酸化的RIPK1和RIPK3互作導致壞死性凋亡。RIPK1誘導細胞死亡的這些過程需要其激酶活性。然而，RIPK1也能促進細胞生存。RIPK1在腸道上皮細胞的保護作用不需要激酶活性，與維持TRAF2、cIAP1和cFLIP的蛋白活性和水平有關（可能是通過防止它們被降解）。RIPK1的這種功能可能涉及了NF-κB信號通路，但似乎也能不依賴NF-κB起作用。