Neuron：科學家有望開發治療肌萎縮側索硬化癥的新療法

　　肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種運動機體運動神經元功能的神經性疾病，在顯微鏡下研究者能夠注意到，ALS患者的運動神經元包含有過量的TDP-43蛋白聚集物，由于聚集物中的TDP-43并不能發揮其正常作用，因此科學家們認為這種聚集物或誘發了運動神經元的變性，即ALS發生的標志。

圖片來源：UC San Diego Health Sciences

　　近日，一項發表于Neuron的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究在實驗室中發現，諸如毒素暴露等持續性的細胞壓力會誘發人類運動神經元細胞質中TDP-43聚集，即使后期壓力緩解的話，TDP-43的聚集依然會存在于ALS患者的運動神經元中，但在健康的神經元中并不存在。

　　隨后研究人員通過篩選鑒別出了多種能夠抑制壓力誘導的TDP-43聚集的化合物（有潛力作為治療性藥物），這些化合物能夠增加包含ALS相關突變且攜帶TDP-43蛋白質的神經元的存活時間。研究者Gene Yeo教授表示，這些化合物或有望作為治療ALS的新型療法進行研究，文章中，研究者通過誘導多能干細胞制造出了運動神經元，為了模擬ALS的狀況，研究者將在實驗室中開發出的運動神經元暴露于毒素（比如嘌呤霉素）中，其能給細胞施壓并誘發TDP-43的聚集。

　　正常情況下，TDP-43蛋白能夠幫助加工信使RNA分子，但當其在細胞核外部聚集時，TDP-43就無法履行其正常的職責，其或許對于多種細胞功能有著深遠的影響。文章中，研究者檢測了數千種化合物對RNA-蛋白聚集物的效應，他們發現了一種特殊的化合物，其不僅能將聚集物的總量下降75%，還能改變每個細胞中聚集物的尺寸和水平。

　　研究者表示，某些測試的化合物能夠擴展平面芳香基，從而將其插入到諸如DNA或RNA的核酸分子中，而TDP-43必須與RNA相結合來聯結ALS相關的聚集物，研究者認為，這種與RNA相互作用的化合物或能有效抑制TDP-43發生聚集。研究者Fang說道，我們后期還需要在模式動物中進行檢測，并進行大量工作來闡明是否這些化合物能作為一種潛在的療法應用于患者機體中，同時這些化合物還能夠擴展研究人員對RNA-蛋白聚集與神經性疾病之間關聯的研究。

　　ALS影響著2萬多美國人的健康，目前并沒有有效的治療手段，這在很大程度上取決于研究人員在分子水平上并不清楚疾病的發生機制和進展機制，而且這種疾病是致命性的；因此后期科學家們還需要進行更為深入的研究來尋找有效治療ALS的新型療法。

　　原始出處：

　　Mark Y. Fang, Sebastian Markmiller, Anthony Q. Vu, et al. Small-Molecule Modulation of TDP-43 Recruitment to Stress Granules Prevents Persistent TDP-43 Accumulation in ALS/FTD. Neuron, 2019； DOI:10.1016/j.neuron.2019.05.048