PNAS:科學家發現可預防心室性心肌病猝死藥物

　　致心律失常右心室心肌病（ARVC）是一種選擇性發生在右心室的疾病，可導致心臟衰竭和猝死。該病病因并不十分明確，但約50%的患者是由于遺傳缺陷導致。近日，來自英國牛津大學的Xin Lu研究團隊發現p53抑制劑iASPP可以預防ARVC誘發的猝死。

　　細胞橋粒是存在于細胞之間保證細胞物理壓力的錨定連接結構。細胞橋粒在維持心肌纖維穩態中的重要作用被突顯是因為該基因確信啊會導致人和小鼠患上ARVC。ARVC患者中約有50%是基因缺陷引起，而勝于的50%為何會發病至今仍不清楚。促凋亡蛋白p53抑制劑iASPP是天然存在于細胞中的，該蛋白具有高度的進化保守性。近來在Poll Hereford牛和Wa3小鼠中的研究發現iASPP突變與致死性常染色體隱性心肌病具有一定相關性。但是，iASPP如何介導這種推測功能的分子機制尚未被發現。Xin Lu團隊發現，iASPP表達于人和小鼠分裂后的心肌細胞閏盤上，iASPP與心肌細胞上的橋粒斑蛋白和肌間線蛋白相互作用從而維持細胞橋粒的整體性，并在體內和體外均可介導肌纖維網的運動。iASPP缺陷小鼠在胚胎第16.5天時即誘發右心室擴張。外顯子8缺失的iASPP小鼠也同樣表現出ARVC誘發的猝死。臨床六例ARVC患者中有四例患者閏盤低表達甚至完全不表達iASPP。ARVC患者的橋粒斑蛋白的突變體DSP-1-V30M和DSP-1-S299R表現出對iASPP結合能力減弱。這些研究數據表明iASPP通過與橋粒斑蛋白和肌間線蛋白相互作用，在細胞橋粒中發揮重要的調節作用。這一新的研究成果證實了iASPP在ARVC中的致病作用，為臨床開發新藥提供了重要依據。