PNAS：亨廷頓舞蹈癥的“門衛”

　　大腦中特定神經元的死亡會引起亨廷頓舞蹈癥(Huntington"s Disease)，這是一種不治之癥，其癥狀表現為行為和運動的進程性改變。

　　亨廷頓舞蹈癥屬于神經退行性疾病，其致病基因Htt發生了突變，使一部分DNA發生異常擴張(即CAG三核苷酸)。正常Htt基因含有20-23個CAG三核苷酸。而突變型的Htt基因中含有很長的CAG三核苷酸重復。這樣的突變會使蛋白多出好幾個谷氨酰胺殘基，這種結構被稱為多聚谷氨酰胺鏈(polyglutamine tract)。包括亨廷頓舞蹈癥在內，至少有九種神經退行性疾病，與不同基因的CAG三核苷酸擴張有關。

　　人們認為，是多聚谷氨酰胺鏈形成的超分子結構毒害了神經元，在阿爾茨海默癥和帕金森癥中也存在類似的現象。日前，華盛頓大學的Rohit Pappu教授領導研究團隊，解析了多聚谷氨酰胺鏈形成超分子結構的過程。他們發現，Htt多聚谷氨酰胺鏈兩端的氨基酸序列，是天然的門衛，控制著多聚谷氨酰胺鏈形成毒性結構的基本能力。文章發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

　　“這是一種進程性的疾病，”Pappu說。“多聚谷氨酰胺鏈越長，疾病就越嚴重，而且疾病的癥狀會隨著年齡增長而加重。我們的發現令人興奮，現在人們可以向大自然學習，模擬天然的門衛序列，對疾病進行治療。”

　　“此前有研究顯示，Htt多聚谷氨酰胺鏈的序列和長度都會影響其毒性效果，”Pappu說。研究人員對Htt多聚谷氨酰胺鏈兩端的序列進行研究，結果發現，其 N端的側翼鏈能加速有序結構的形成，這些有序結構對細胞來說是良性的。而其C端的側翼鏈能延緩毒性蛋白結構的形成。研究指出，這些天然序列起到了門衛的作用。

　　“這說明多聚谷氨酰胺有重要的功能，大自然用門衛序列將其包圍，”Pappu說。現在，Pappu和他的團隊希望模擬Htt側翼序列的效果，減輕多聚谷氨酰胺對細胞的毒性。