PNAS：小鼠模型需慎用，基因表達差異大

PNAS：小鼠模型需慎用，基因表達差異大

　　小鼠被廣泛用于模擬人類代謝、疾病和藥物應答，是醫學研究中的一個基本工具。然而斯坦福大學的研究團隊指出，人類和小鼠的基因表達存在著驚人的差異，不論是蛋白編碼基因還是非編碼基因。這項研究發表在十一月十七日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

　　Michael Snyder及其同事在15種組織中比較了人類和小鼠的基因表達情況，包括大腦、心臟、肝臟、腎臟等等。他們發現，物種間的基因表達差異要大于組織間的差異。舉例來說，小鼠肝臟與人類肝臟基因表達的相似性，要低于小鼠肝臟與小鼠心臟的相似性。這項研究使用了ENCODE、modENCODE等資源的RNA-seq數據，覆蓋的組織類型更加全面。

　　“我們認為人類和小鼠在遺傳學上非常類似，但它們的轉錄組差異其實很大，”耶魯大學的生物信息學家Mark Gerstein評論道。

　　之前也有過類似的比較研究，不過它們得出了相反的結論。比如有研究指出，小鼠肝臟與人類肝臟基因表達的相似性，高于小鼠肝臟與小鼠大腦的相似性。Snyder認為，這些研究中的組織承擔了互不相干的特殊功能，比如腎臟、睪丸、大腦、肝臟和肌肉。特化組織之間的顯著差異導致“機體內的器官相似性沒有得到充分的認識。”

　　Snyder及其同事在人類和小鼠中鑒定了四千多個差異性表達的基因。隨后，他們分析了這些差異背后的表觀遺傳學改變（比如組蛋白修飾）。研究顯示，當基因在某個物種高水平表達時，組蛋白H3K4me3和H3K27ac表現出更高的啟動子活性。這說明小鼠和人類的基因表達差異是真實的生物學現象，不是實驗或分析錯誤造成的

　　研究人員還對非編碼RNA進行了研究。他們發現，這些轉錄本在組織間的多樣性要大于蛋白編碼基因。大多數非編碼轉錄本具有高度的組織特異性，不過要確定哪些轉錄本在組織間特異性表達還需要更多的數據。此外這項研究還證明，人和小鼠之間的調控信息（比如轉錄因子結合）存在著較大的差距。

　　“小鼠和人類的基因基本相同，但基因的表達模式有著不可忽視的差異，”Snyder說。這項研究可以告訴我們，使用小鼠模型在哪些方面更有幫助，在哪些方面需要謹慎。這些數據也有助于人們進一步理解小鼠和人類的基本生理區別。