PNAS：藥物伴侶修正蛋白錯誤折疊

　　Oregon Health & Science大學的研究人員在小鼠中展示了一項革命性的新技術，該技術將有望治療蛋白錯誤折疊所引起的多種人類疾病，例如囊性纖維化、白內障和阿爾茨海默癥等。文章發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

　　基因突變會使蛋白分子發生錯誤折疊，這些蛋白仍然保有功能，只不過無法到達正確的活性位點。在這種情況下，蛋白無法正常起作用，進而導致多種疾病。OHSU的研究團隊利用能夠進入細胞的小分子，對這些蛋白進行修正，使其成功到達正確位點發揮正常功能。這項在小鼠體內進行的研究，治愈了使小鼠雄性不育的疾病。研究人員相信，同樣的技術也可以用于治療人類。

　　“這一技術的應用前景很廣，”領導這項研究的P. Michael Conn教授說。“因為許多人類疾病都是蛋白錯誤折疊引起的。藥物伴侶Pharmacoperone能夠挽救錯誤折疊的蛋白，使它們恢復正常功能，從而治療相關疾病。用藥物調節細胞內的分子運輸路徑，是治療疾病的一個全新思路。”

　　蛋白必須精確折疊成為正確的三維結構，才能在人類細胞中執行功能。此前，人們認為錯誤折疊的蛋白沒有功能。而Conn等人指出，這些蛋白仍有功能，只是被放在了錯誤的地方。當受體、離子通道和酶發生錯誤折疊時，會被細胞的質控系統識別，最終滯留在內質網中，或被運送到錯誤的位置。

　　研究顯示，Pharmacoperone能夠解決這一問題，讓蛋白重新發揮作用。Pharmacoperone是能夠擴散進入細胞的特異性小分子，它們可以作為折疊模板，幫助突變蛋白通過質控系統的審核，到達正確的活性位點。

　　Conn團隊首次在活體動物中展示了Pharmacoperone的效力。他們構建了表達突變型GnRHR的小鼠模型，這種突變會使小鼠(和人)雄性不育。研究顯示，藥物伴侶成功幫助突變蛋白，回到細胞膜上發揮正常功能。

　　“我們希望這項研究能夠改變制藥公司篩選藥物的方式，因為目前的篩選方法會錯過許多有用的pharmacoperone藥物。”Conn說。

　　錯誤折疊的蛋白在細胞中累積，會引起多種疾病，例如阿爾茨海默癥、帕金森癥和亨廷頓病等神經退行性疾病。此外，特定類型的糖尿病、遺傳性白內障和囊性纖維化也與蛋白錯誤折疊有關。下一步，研究人員計劃進入臨床試驗，將pharmacoperone技術用于治療人類患者。