PNAS：DNA修復有望根除HIV

　　Johns Hopkins大學的研究人員揭開了保護特定免疫細胞不受HIV感染的機制，dUTP和一種DNA修復酶是其中的兩個關鍵元件。dUTP能悄悄潛入病毒DNA就像用隱形墨水寫下的密碼，而當相應酶讀到這一密碼時，原本的DNA修復機制就會轉而將其切成無用的碎片。這一發現提前發表在一月二十一日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上，研究人員指出該發現開辟了從機體根除HIV的新途徑。

　　“數十年來，對于上述元件是否幫助細胞抵御病毒，人們得出了不少相互矛盾的結論，” Johns Hopkins大學醫學院藥理學和分子科學教授James Stivers博士說。“我們檢測了二者在不同細胞類型中的豐度，分析了這些細胞對HIV應答的差異，發現要實現保護效應這兩個元件一個都不能少。”

　　DNA密碼由四個核苷酸組成，通常簡寫為ATGC。在細胞分裂前，DNA復制酶在模板的基礎上將這些核苷酸連接起來，以使每個子細胞獲得相同的基因組拷貝。然而，由于本不屬于DNA的核苷酸dUTP與dTTP非常相似，復制酶有時會錯誤地將U放到T的位置上。

　　為了避免產生問題，人類的絕大多數細胞都擁有一種破壞dUTP的酶，將其控制在很低的水平上。但特定免疫細胞——靜息細胞(resting cell)缺乏這種質控機制，因為“它們并不復制DNA也不分裂，所以也不在乎是否存在一大堆dUTP，”Stivers解釋道。不過除此之外還有另一項質控措施，那就是hUNG2酶。這種酶負責在新復制的DNA鏈中將錯誤的U剪切出來，所產生的空隙由另一個修復酶來填補。

　　Stivers認為這是一個關鍵信息，因為當HIV這樣的逆轉錄酶入侵細胞時，首先做的就是復制自身基因組，然后將其插入宿主細胞基因組。如果此時細胞中有很多dUTP的話，新合成的病毒DNA就很可能含有許多U，并被hUNG2剪切。問題在于這一過程是否會對HIV和其他病毒產生影響，這也是之前一些研究結論相互矛盾的地方。

　　為此，Stivers實驗室的研究生Amy Weil在體外培養的多種人類細胞中檢測了dUTP水平和hUNG2活性，然后分別用HIV處理這些細胞。研究顯示，dUTP水平高但hUNG2活性小的細胞容易被病毒感染，病毒基因組充斥著U也能夠正常功能。同樣，dUTP水平低但hUNG2活性高的細胞也易于被病毒感染。對于這些細胞來說，hUNG2能夠切除錯誤的U，但留下的空隙少能夠被較好修復，并不影響病毒DNA。

　　不過在dUTP水平高且hUNG2活性高的細胞中，修復機制能夠將病毒DNA切碎。病毒DNA千瘡百孔以致難以修復，“就像是在病毒基因組中投下了一顆核彈，”他說。

　　研究揭示了dUTP和hUNG2一同作用保護靜息細胞抵御感染的機制，研究人員認為這一途徑能夠在不分裂細胞中有效限制HIV感染。目前，抗逆轉錄病毒的藥物能夠有效抑制病毒，但它們遺漏了藏在不分裂細胞中的病毒拷貝，“一旦停止使用抗轉錄病毒的藥物，病毒就又開始復制，” Stivers解釋道。他建議設計新的用藥策略，靶標受感染細胞的dUTP和hUNG2，以減少藏在不分裂細胞中的病毒。由于其他逆轉錄病毒也和HIV一樣，都將DNA復制作為感染過程的一部分，Stivers指出這一新治療理念也能夠得到推廣應用。