1 病例報告
例 1，患者， 71 歲，因外陰瘙癢3 月，于2015 年7 月20 日入 院。患者 3 月前自覺外陰瘙癢，伴右側大陰唇上方可見 4～ 5 個高出皮面的白色病變區，直徑約 0. 2 cm， 3 天后瘙癢癥狀消 失，伴脫屑，并形成直徑約 2 cm 紅色病變區，無滲出，就診于外 院風濕免疫科，進行相關風濕免疫方面的實驗室檢查未見異 常。1 月前就診于我院皮膚科，考慮“濕疹”，給予曲安奈德益 康唑乳膏及復方魚肝油氧化鋅軟膏外用 10 余天，無明顯好轉， 后取外陰組織檢查，病理結果提示外陰 Paget's 病。患者自然 絕經 21 年，絕經后無異常陰道流血及排液。患者父親有外陰 Paget's 病史，因肺炎去世(自訴與 Paget's 病無關)。入院查 體:雙側腹股溝淋巴結未及明顯腫大。婦科檢查:右側大陰唇 上方可見一直徑約 2 cm 紅色病變區，邊界清楚，表面少量脫 屑，見圖 1。陰道通暢，未見異常分泌物及出血，后穹隆觸痛 (－)。宮頸光滑，萎縮，舉痛(－)，搖擺痛(－)，觸血(－)。子宮 前位，萎縮，活動度可，質中，壓痛(－)。雙側附件區未及明顯 異常。乳腺彩超檢查未見明顯異常。
圖 1 外陰 Paget's 病臨床表現
于 2015 年 7 月 23 日在腰－硬聯合麻醉(CSEA)下行外陰 病灶局部擴大切除術。沿右側大陰唇上段局部病灶外緣 2～ 3 cm 處，斜梭形切除病灶皮膚及深 0. 5 cm 皮下脂肪層。切除 組織送冰凍病理檢查，結果回報:病變符合外陰 Paget's 病，小灶累 及皮膚真皮附屬器，可能緊鄰基底切緣。皮膚 3 點處表皮內見非 典型細胞，待除外腫瘤細胞，建議擴大切除:12 點、 6 點及 9 點方向 切緣皮膚。故術中沿皮膚切緣右側 12 點到 6 點方向再次切除皮 膚及皮下組織直徑 1.5 cm。術后病理檢查示:病變符合外陰 Paget's 病，小灶累及皮膚真皮附屬器，基底切緣干凈;皮膚 3 點切 緣處見小灶 Paget's 病， 12 點、 6 點及 9 點方向切緣皮膚未見腫瘤， 見圖2。免疫組化:CEA(－)、EMA(NS)、CK(+)、CK7(－)、 Ki－67 基 底細胞(+)。術后診斷為外陰 Paget's 病，給予抗炎治療，硫酸鎂外 陰濕敷，術后恢復好，外陰傷口愈合 II/甲， 于 2015 年 8 月 4 日治 愈出院。術后 3 月、 1 年后門診復查，外陰傷口愈合好，未見異 常改變，盆腔檢查未見明顯異常。
圖 2 外陰病灶切除術后病理 (HE×100)
例 2，患者，51 歲，因外陰癢 2 年，加重 4+ 月，于 2015 年 12 月 9 日入院。患者 2 年前無明顯誘因開始 出現外陰癢伴發紅，性交時陰道痛。1 年前開始出現 小陰唇破潰，當地醫院考慮外陰陰道炎予藥物治療，效果不佳。10+月前出現小便痛，外陰病 情無緩解，2015 年3 月4 日外院行左側外陰皮損及尿道口下皮 損活檢，病理回報考慮 Bowen 病(鮑溫樣病)，2015 年 3 月 17 日行左側小陰唇及尿道口局部切除術，術后予光動力治療 4 次，術后因雙側外陰病損加重，2015 年7 月31 日再次行外陰病 損切除術，術后病理診斷外陰上皮內瘤變Ⅱ級。2015 年 8 月 病情進一步加重，2015 年 11 月 30 日就診我院，我院病理科會 診外院病理切片提示外陰皮膚 Paget's 病，陰道口鱗狀上皮組 織小灶性上皮呈輕－中度非典型增生。患者平素月經規律，量 中，無痛經。1987 年自然分娩一活嬰。患者否認 Paget's 家族 史。外院液基細胞學檢測(TCT)提示高度鱗狀上皮病變細胞 及多量挖空細胞，HPV52 陽性。外院膀胱鏡檢查未見明顯異 常，尿道口細胞學檢查見重度異型細胞。婦科查體:兩側小陰 唇、陰道口黏膜及尿道口充血，累及尿道口，見圖 3。陰道通 暢，分泌物少，宮頸創面愈合好，子宮前位，正常大小，活動可， 無壓痛，雙側附件未及明顯包塊，無壓痛。入院后行雙側腹股 溝彩超檢查提示雙側腹股溝區多發淋巴結，但臨床查體未觸及 明顯腫大，腹股溝淋巴結穿刺細胞學檢查:雙側均未見特異性 病變細胞。雙側乳腺鉬靶未見明顯異常。
于 2015 年 12 月 17 日在腰－硬聯合麻醉下行外陰廣泛切 除術+部分尿道切除術，術中于病變外 2 cm 處切開，上達陰阜， 下達會陰后聯合，左右兩側達大陰唇，內側緣為陰道口黏膜，深 度達會陰淺筋膜。局部陰蒂處切斷，術中快速冰凍病理檢查回 報:外陰切緣干凈。由泌尿外科醫師行部分尿道切除術。術后 病理檢查提示:①(外陰腫物)表皮內可見細胞排列紊亂，大小 不等，可見核大異型的細胞，部分核深染，部分細胞呈巢狀分 布，免疫組化:CEA 部分異型細胞(+)、EMA(+)、CK7(+)、CK20 (－)、CDX2(－)、GCDFP-15(－)、D2-40 基底細胞(+)，結合臨床， 符 合外陰 Paget's 病;②(部分尿道)被覆尿路上皮及復層鱗狀上皮的 組織1 塊(3.0 cm×0.8 cm×0.5 cm)，部分尿路上皮高度異型增生、 原位癌變，累及較多腺體，見圖 4。免疫組化:S100 灶性(+)、CK7 (+)、P63(+)、CK20(－)、P16 灶性(+)、CEA(+)、EMA(+)、CK5/6 (+)、EＲ(+)、PＲ(+)。
術后診斷為繼發型外陰 Paget's 病，膀胱尿路上皮癌，術后 抗炎治療，硫酸鎂外陰濕敷，術后恢復好，外陰傷口愈合Ⅱ/甲， 于 2016 年 1 月 5 日出院。出院后 3 月、 1 年門診復查，外陰傷 口愈合好，未見異常改變，盆腔檢查未見明顯異常。
圖 3 外陰 Paget's 病臨床表現
外陰腫物病理 (HE×100)
部分尿道病理 (HE×100) 圖 4 外陰病灶切除術后病理
2 討 論
外陰 Paget's 病(vular Paget disease，VPD)是一種非常罕見 的皮膚腫瘤，約占外陰腫瘤的 1% ～2%［1］，屬于乳房外 Paget's 病(extramammary Paget's disease，EMPD)。有報道，整個歐洲 EMPD 發病率約每年每 10 萬人 0. 7，并且是女性比男性稍 高［2］，但在我國，多篇報道研究顯示男性更為常見，且多發生于 外陰［3］。外陰 Paget's 病主要表現為局部瘙癢、紅斑、糜爛、疼 痛，易與濕疹、皮炎等相混淆，加之此病極為罕見，臨床誤診率 較高。外陰 Paget's 病有家族病史的鮮有報道，目前有家族史 報道的日本有 6 例，英國 1 例［4］，我院收治的 2 例外陰 Paget's 病患者中有 1 例有相關家族史，其父親有外陰 Paget's 病史，因 肺炎去世，否認與外陰 Paget's 病有關。外陰 Paget's 病最常見 的首發癥狀為外陰瘙癢，典型的病灶為邊界清楚的紅色濕疹樣 斑塊。紅色病變部位可形成白色痂皮。揭除痂皮后露出鮮紅 色細顆粒的糜爛面。我院 2 例均因外陰瘙癢就診，病例 2 患者 外陰病灶比較典型。外陰 Paget's 病病程長，進展緩慢，誤診率 高，從最初癥狀到確診平均時間為 3. 4 年(1～ 7 年)［5］。該病 外觀皮損未破潰前，與濕疹、皮炎相似，故確診主要依據為病理 活檢。
該病的病理特點為:在表皮深層，尤其在釘腳內可見單個 或小群分散的 Paget's 細胞，此細胞大，有豐富的胞漿，呈透明 空泡狀，核/漿比為 1 ∶ 3。胞核明顯，常位于一邊，染色質細而 分散，有些核呈折疊，核仁不大，少核分裂。但偶爾可能與淺表 播散性黑色素瘤或 Bowen 病相混淆，在 Paget's 細胞中黑色素 細胞標志物如 S-100 蛋白、HMB-45、Melan-A 和 MAＲT-1 標記 均為陰性。在 Bowen 病的腫瘤細胞中 CA15-3、c-erb B-2、 CAM5. 2 和 GCDFP-15 通常均為陰性［6］。本文病例 2 患者曾被 誤診為外陰陰道炎及 Bowen 病，延誤診治時間，多次活檢及手 術增加患者痛苦，故對于該病我們應引起重視，并與病理科醫師充分溝通，盡早明確診斷，減少不必要的有創操作。
Wilkinson 等根據是否同時合并其他部位惡性腫瘤，將該 病分為 2 類:原發型和繼發型，其又將這 2 類各分為 3 個亞型。 第一類，起源于表皮的原發型外陰 Paget's 病:①外陰上皮內 Paget's 病:指 Paget' s 細胞局限在上皮內。②外陰上皮內 Paget's 病伴間質浸潤(浸潤性 Paget's 病):指細胞穿破基底膜 浸潤到真皮及皮下脂肪。③外陰上皮內 Paget's 病伴皮下腺 癌:指除 Paget's 病變外伴有皮膚附件的腺癌。第二類，繼發型 外陰 Paget's 病:①繼發于肛門或直腸惡性腫瘤;②繼發于泌尿 系統腫瘤;③繼發于其他部位的腺癌，如子宮、宮頸等［7］。
在外觀上，繼發型外陰 Paget's 病與原發型外陰 Paget's 病 很難分辨，相關免疫組化分析基本可以進行鑒別。有研究發 現，CK7 和 CK20 可大致區分原發型和繼發型，原發型多 CK20 陰性，CK7 陽性，而繼發型常 CK7 和 CK20 均陽性［8］。GCDFP-15 也是鑒別原發型和繼發型外陰 Paget's 病的一項標志物， 繼發型外陰 Paget's 病通常不表達 GCDFP-15［9］。據統計，約 25%的外陰 Paget's 病患者合并其他部位的惡性腫瘤，如前列 腺癌、膀胱癌、直腸癌［10］，因此，有學者建議外陰 Paget's 病患 者應排除是否合并其他部位的惡性腫瘤。大約 15%的女性外 陰 Paget's 病患者合并泌尿系統的惡性腫瘤［11］，但是目前沒有 足夠的證據推薦膀胱鏡檢查作為常規檢查。本文病例 1 患者 未發現其他部位惡性腫瘤，考慮原發型外陰 Paget's 病。病例 2 患者術后病理提示:CK7(+)、CK20(－)、GCDFP-15，與病理科 醫師充分溝通后，考慮為尿路上皮腫瘤累及外陰皮膚。
目前對外陰 Paget' s 病的治療以外科手術為主。由于 Paget's 病常呈多中心、斑塊狀分布，Paget's 細胞的擴散常常超 出肉眼所見的范圍［2］，所以通常很難確定最佳的手術范圍。國 外普遍推薦 Mohs 顯微外科手術，其通過改良皮膚腫瘤標本檢 測的方法，保證了腫瘤被徹底切除干凈;同時采取標本定向染 色和標記措施，保證腫瘤徹底切除的前提下手術切口最小，該 手術能最大程度保留正常皮膚，最低程度影響局部器官的功能 和外觀，且復發率遠低于傳統手術，但耗時長、成本高，未在國 內開展，國內現行的治療方案仍以傳統手術為主［12］。國外報 道采用的術式包括局部廣泛切除、外陰單純切除、外陰廣泛切 除、半側外陰廣泛切除等，首次手術以外陰廣泛切除最多［6］，手 術廣泛切除病變累及區域的皮膚與皮下，在病灶周圍 2cm 以 上，深達深筋膜。本文兩例均行外科手術，病例 1 行外陰局部 擴大切除，術中同時行快速冰凍以確保切緣干凈，但是多年臨 床回顧性研究發現，術中冰凍病理檢查假陰性率較高［10］，且手 術切緣干凈與否對患者的復發率無顯著影響［13］。若一味擴大 手術范圍，可能會導致患者的切口愈合不良、瘢痕攣縮等，降低 患者生活質量。然而，對于病變廣泛，尤其可觸及外陰腫塊或 肛周受累，懷疑浸潤性病變或上皮下腺癌的外陰 Paget's 病患 者，應警惕淋巴結轉移，需要擴大手術范圍，必要時需行腹股溝 淋巴結切除術。但是，腹股溝淋巴結腫大并不一定是轉移引 起，多數可能由炎癥所致，故術前可行淋巴結活檢，以便確定手 術范圍。病例 2 根據術前活檢病理及雙側腹股溝淋巴結穿刺細胞學檢查結果，故行外陰廣泛切除+部分尿道切除術，但術 中冰凍病理檢查無尿道切緣病變描述，無法判斷尿道切緣是否 干凈，故該患者需行二次部分尿道切除術以排除更深部惡性病 變。除了傳統外科手術治療外，光動力療法治療、放射治療、 CO2 激光燒灼治療等也有不同程度的應用，但療效報道不一， 且復發率較傳統手術治療高［13］，故目前外陰 Paget's 病公認首 選的最有效的治療方法為傳統手術治療。
據報道，經過外科手術治療的患者復發率為 34% ～ 56% ［2］。影響外陰 Paget's 病預后的主要因素為腫瘤浸潤深度 及淋巴結轉移情況。乳房外 Paget's 病 5 年生存率為 75% ～ 91% ［14］，因此，應對術后患者進行密切隨訪，一旦發現復發或 者轉移，積極采取有效措施，以提高患者生活質量。
參考文獻略。