Protein&Cell:揭示延緩人類骨骼肌衰老的新靶標

骨骼肌是執行機體運動功能的主要組織器官之一。與衰老相關的骨骼肌質量和功能減退被稱為肌肉減少癥（Sarcopenia，肌少癥），這種疾病將導致老年人運動能力、平衡能力等身體機能的顯著下降

骨骼肌是執行機體運動功能的主要組織器官之一。與衰老相關的骨骼肌質量和功能減退被稱為肌肉減少癥（Sarcopenia，肌少癥），這種疾病將導致老年人運動能力、平衡能力等身體機能的顯著下降，進而增加虛弱、跌倒、殘疾甚至死亡的風險。此外，骨骼肌分泌的肌源因子會對全身產生系統性影響，對于維持機體的穩態和健康具有重要作用。因此，深入了解骨骼肌穩態維持及衰老驅動的機制具有重要的科學和臨床意義。然而，由于骨骼肌組織結構的復雜性和肌纖維組成的異質性，傳統的研究手段難以揭示骨骼肌中多核肌纖維細胞的特征性變化，目前人們對骨骼肌衰老機制的認識還十分有限，阻礙了相關干預手段的開發。

近日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，首都醫科大學宣武醫院王思課題組以及中科院北京基因組研究所張維綺課題組合作，在Protein & Cell上在線發表了題為Single-nucleus profiling unveils a geroprotective role of the FOXO3 in primate skeletal muscle aging的研究論文。該研究通過系統解析靈長類骨骼肌的衰老表型并繪制單細胞核轉錄組圖譜，揭示了FOXO3作為維持骨骼肌穩態的樞紐轉錄因子，在拮抗人類骨骼肌衰老中發揮關鍵作用，為進一步開發針對骨骼肌衰老的診斷和干預策略提供了理論基礎。

研究人員通過對年輕和年老的食蟹猴骨骼肌進行組織學分析，發現了骨骼肌衰老過程出現肌纖維萎縮、快肌減少、慢肌增多、肌肉干細胞減少、肌間脂質積累、神經肌肉接頭受損、凋亡增加、核纖層加速丟失、核內異染色質損耗等一系列衰老特征。為了在單細胞分辨率解析靈長類骨骼肌衰老的細胞分子變化規律，研究人員進一步構建了食蟹猴骨骼肌衰老的單細胞核轉錄組圖譜，系統揭示了骨骼肌組織中存在的14種細胞核類型，包括I型慢肌纖維、IIA型快肌纖維、IIX型快肌纖維、神經肌肉接頭突觸后肌纖維等4種來自多核肌纖維的細胞核，以及肌肉干細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肌腱成纖維細胞、成纖維細胞/成纖維脂肪生成祖細胞、巨噬細胞等肌間質細胞。

盡管骨骼肌衰老過程中不同類型細胞的身份特征保持相對恒定，但特殊細胞群體的比例發生了變化，例如肌肉干細胞和內皮細胞的減少等。通過對轉錄噪音和衰老相關差異基因進行分析，研究發現骨骼肌纖維對衰老具有更高的易感性，主要反映為肌纖維具有較高的轉錄噪音以及衰老相關差異表達的基因。進一步分析發現，FOXO3在衰老的多種細胞（包括肌纖維細胞）中均出現下調變化。與骨骼肌衰老相關退行疾病數據庫的聯合分析表明，FOXO3與多種骨骼肌退行性疾病密切相關。此外，研究人員構建了骨骼肌衰老的核心轉錄因子網絡，也發現FOXO3在下調的轉錄調控網絡中處于核心位置。進一步的實驗證明了FOXO3在食蟹猴骨骼肌組織和人類骨骼肌樣本中均呈現出增齡伴隨的蛋白質水平下調，提示衰老過程中FOXO3蛋白的活力降低是靈長類骨骼肌衰老的共性特征。

為了深入探究FOXO3對人類骨骼肌衰老的潛在調控作用，研究人員建立了人多能干細胞定向誘導分化為肌管細胞的研究體系。研究發現，與衰老的人類骨骼肌組織類似，衰老的人肌管細胞中FOXO3的表達水平也發生下調。此外，敲低或敲除FOXO3的人肌管細胞也表現為一系列衰老相關表型，包括肌管直徑減小和衰老標志物增加。進而，研究人員通過基因編輯產生了內源FOXO3激活的遺傳增強型人類肌管細胞，并證明了主動增加FOXO3的活力可顯著延緩人類肌管細胞的衰老。

該研究首次繪制了靈長類骨骼肌衰老的單細胞核轉錄組圖譜，系統解析了不同類型骨骼肌細胞隨增齡發生的特異性分子變化規律；結合人類肌管衰老的研究體系，揭示了長壽蛋白FOXO3在拮抗人類骨骼肌衰老中的重要作用。這項研究為理解人類骨骼肌衰老的分子機制、診斷和治療骨骼肌衰老及相關疾病提供了理論依據。

靈長類骨骼肌衰老的表型和機制