SIRT6可優化老年能量穩態，延緩虛弱并保持健康的衰老

　　衰老會導致體力活動逐漸減少并破壞能量穩態。NAD+ 依賴的 SIRT6 去酰基酶通過很大程度上仍然未知的機制調節衰老和新陳代謝。

　　2021年5月28日，以色列Bar-Ilan 大學H. Y. Cohen團隊在Nature Communications 在線發表題為“Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan”的研究論文，該研究表明 SIRT6 過表達導致雄性和雌性 B6 小鼠的機體功能下降的減少和壽命延長。實驗結果表明，表達高水平SIRT6蛋白的轉基因小鼠，無論性別，預期壽命都比正常小鼠平均延長30%！生理學檢測、體內多組學分析和 13C 乳酸追蹤的組合確定了野生型小鼠葡萄糖穩態和肝葡萄糖輸出的年齡依賴性下降。

　　相比之下，老年 SIRT6 轉基因小鼠通過改善兩種主要的糖異生前體乳酸和甘油的利用來保持肝臟葡萄糖輸出和葡萄糖穩態。為了調節這些變化，從機制上講，SIRT6 增加了肝臟糖異生基因的表達，從頭合成 NAD+，并全身性地增強了脂肪組織中甘油的釋放。這些研究結果表明，SIRT6 優化老年時的能量穩態，以延緩虛弱并保持健康的衰老。

　　衰老與健康狀況整體下降、虛弱增加有關，并且是多種慢性病的主要危險因素。因此，增加對衰老過程背后機制的理解是開發干預措施的重中之重，這些干預措施將導致保持健康和改善生存/壽命。

　　越來越多的證據表明，飲食和新陳代謝是健康壽命的關鍵目標調節器。飲食限制 (DR)、在沒有營養不良的情況下減少卡路里攝入量（卡路里限制，CR）以及一些禁食方案，可提供深遠的健康益處并延長壽命。類似地，對主要營養豐度傳感信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶標 (mTOR) 和胰島素/IGF-1 的藥理學或遺傳抑制顯示可延長從酵母到哺乳動物的生物體的壽命。同樣，激活感知低能量狀態的途徑，例如 AMP 激酶 (AMPK) 和 Sirtuins，可延長多種生物體的壽命。

　　先前的研究表明，隨著年齡的增長，代謝穩態的喪失。在整個生物體的水平上，老年小鼠和人類表現出能量消耗和代謝靈活性的變化。在細胞水平上，衰老會影響各種代謝途徑，其中許多與線粒體功能下降有關。值得注意的是，細胞為產生能量而消耗的關鍵代謝物（例如葡萄糖、氨基酸 (AA) 和脂質）的水平會隨著循環和組織中的年齡而改變 。然而，盡管進行了如此廣泛的研究，但仍缺乏對與年齡相關的代謝改變的全面描述。此外，尚不清楚為什么隨著年齡的增長，維持能量穩態的能力會喪失。

　　為身體提供能量的一個重要代謝過程是糖異生 (GNG)。GNG 是人體主要燃料來源葡萄糖的從頭合成，來自非碳水化合物前體，主要發生在肝臟中，在較小程度上發生在腎臟和胃腸道中。這個過程對于在禁食和體力活動期間維持血糖是必要的，即使在人類禁食的前 22 小時，它也貢獻了總葡萄糖產量的約 64%。GNG 通過復雜的途徑進行調節，包括肝外和肝內機制 。因此，需要探討衰老對能量產生和 GNG 的影響及其與年齡相關的潛在聯系進行廣泛的研究。

　　Sirtuins 是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依賴性蛋白質去酰酶和單 ADP 核糖基轉移酶，從酵母到哺乳動物都高度保守。Sirtuins 與許多細胞通路有關，包括 DNA 修復、代謝、炎癥、癌癥和衰老。在 7 種哺乳動物 Sirtuins 中，SIRT1 和 SIRT6 蛋白水平在各種小鼠組織和人類細胞系中因飲食限制和禁食而增加。在人類和靈長類動物中，導致 SIRT6 失活的突變會導致產前或圍產期致死，并伴有嚴重的發育性腦缺陷。有趣的是，小鼠全身 SIRT1 過表達導致健康壽命的參數改善，但不會改善壽命。雖然全腦特異性 SIRT1 過表達不影響壽命和大腦可塑性，但下丘腦 SIRT1 過表達會延遲衰老。

　　大量數據證明了 SIRT6 在代謝中的主要作用。SIRT6 以 HIF1α 依賴性方式抑制糖酵解，從而通過抑制 Warburg 效應起到腫瘤抑制作用。SIRT6 的肝臟特異性缺失導致糖酵解增加、甘油三酯合成、β-氧化減少和脂肪肝形成。類似地，SIRT6 雜合小鼠顯示出顯著降低的 PPARα 誘導的 β-氧化。肝臟特異性 SIRT6 誘導表明 SIRT6 通過調節 PGC1α 和 FOXO1 活性來負調節 GNG 。因此，鑒于 SIRT6 在衰老中的主要作用，應該描述 SIRT6 在禁食下更廣泛的代謝作用以及 SIRT6 過表達對衰老背景下代謝的影響。

　　在這里，該研究表明 SIRT6 而不是 SIRT1 的過度表達延長了兩性 C57BL/6JOlaHsd 小鼠的壽命。SIRT6 的過表達減少了能量代謝途徑中與年齡相關的代謝下降，并通過保持肝臟 NAD+ 水平、GNG 能力和維持正常血糖（健康衰老的關鍵標志物）來抑制機體功能下降。這些結果強調了靶向 SIRT6 在維持能量代謝和減少與年齡相關的機體功能下降方面的潛力。