白細胞介素 3 (IL-3) 是一種造血生長因子，是膿毒癥等炎癥反應的關鍵調節因子。IL-3 與 IL-3 受體 α (IL-3Rα) 結合，然后與 IL-3Rβ 結合以啟動信號傳導。 IL-3 觸發的生理和病理效應如何在受體水平上受到調節尚不清楚。
2022年1月24日，武漢大學舒紅兵及李姝共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在線發表題為“MARCH3 negatively regulates IL-3-triggered inflammatory response by mediating K48-linked polyubiquitination and degradation of IL-3Rα”的研究論文，該研究顯示質膜相關的 E3 泛素連接酶 MARCH3 負調節 IL-3 觸發的信號。MARCH3 與 IL-3Rα 相關，在 K377 介導其 K48 連接的多泛素化并促進其蛋白酶體降解。
MARCH3 缺陷促進 IL-3 觸發的下游效應基因轉錄和 IL-3 誘導的骨髓細胞擴增。在膿毒癥的盲腸結扎和穿刺 (CLP) 模型中，MARCH3 缺乏會加重炎癥細胞因子的 IL-3 放大表達、器官損傷和炎癥性死亡。總之，該研究結果表明，MARCH3 對 IL-3Rα 的調節在 IL-3 觸發的生理功能和炎癥性疾病中起重要作用。
白細胞介素 3 (IL-3) 是一種造血生長因子，主要由活化的 T 細胞分泌。IL-3 在包括粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞在內的多譜系細胞類型的發育中起重要作用。已證明 IL-3 可放大小鼠敗血癥中的急性炎癥，并提高血漿 IL-3水平， 與人類敗血癥的高死亡率有關。最近，有研究表明，星形膠質細胞來源的 IL-3 對小膠質細胞進行編程，以改善人類和小鼠阿爾茨海默病的病理學。
IL-3 的信號傳導是通過其與 IL-3Rα 的結合來啟動的。這觸發了 IL-3Rα 與 IL-3 受體 β 鏈（IL-3Rβ，CD131）的結合，這是一種常見的受體亞基，IL-3Rβ 也是粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和 IL-5 的常見受體亞基。IL-3 與其受體復合物的結合募集并激活受體相關的 Janus 激酶 (JAK)，主要是 JAK2。激活的 JAK2 然后募集STAT5并介導其在 Y694/699處的磷酸化。
磷酸化的 STAT5 易位進入細胞核以誘導一組下游效應基因的轉錄。除了 JAK/STAT 通路，IL-3 還激活 Ras-MAPK 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路。這些途徑共同導致不同的生物學和病理反應。研究表明，IL-3 觸發的信號傳導受各種機制的調節。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 通過調節 STAT5 的酪氨酸磷酸化負調節 IL-3 驅動的細胞存活和增殖。造血 GTP 酶 RhoH 通過調節 STAT 活性和 IL-3Rα 表達負調節 IL-3 信號傳導。這些研究強調了在各種生理和病理過程中嚴格控制 IL-3/IL-3Rα 軸的必要性。
膜相關RING-CH-type finger (MARCH) 蛋白是 E3 泛素連接酶，已成為免疫受體、病毒蛋白和膜相關成分的關鍵調節因子。除了 MARCH7 和 MARCH10，大多數哺乳動物 MARCH 蛋白具有相似的結構，包括一個 N 端 RING-CH-type finger和兩個或多個 TM 結構域，將它們區分為膜相關的 E3 泛素連接酶。
MARCH 家族包含四個明確定義的亞組，包括 MARCH1 和 8、MARCH2 和 3、MARCH7 和 10 以及 MARCH4、9 和 11。最近，某些 MARCH 蛋白已被確定為免疫受體的重要調節因子。例如，已經表明 MARCH3 通過介導 K48 連接的多泛素化和 IL-1 受體 I (IL-1RI) 的降解來減輕 IL-1β 引發的炎癥，而 MARCH8 靶向 IL-1 受體輔助蛋白 (IL- 1RAcP) 用于 K48 連接的多泛素化和降解。
在這項研究中，將 MARCH3 鑒定為 IL-3 觸發信號的負調節因子。MARCH3 催化人 IL-3Rα 在 K377（或鼠 IL-3Rα 在 K357）的 K48 連接的多泛素化。MARCH3 缺陷促進 IL-3 觸發的骨髓細胞擴增。在膿毒癥的小鼠盲腸結扎和穿刺 (CLP) 模型中，MARCH3 缺陷促進了 IL-3 擴增的多微生物膿毒癥。總之，該研究結果表明，MARCH3 通過介導 K48 連接的多泛素化和 IL-3Rα 的降解負調節 IL-3 觸發的生理功能和炎癥反應。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00834-7
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