SciSignal：科學家揭示腫瘤為什么會耐藥

　　雖然癌癥治療藥物如ErbB抑制劑在治療肺癌，乳腺癌，結腸癌和其他類型癌癥患者中已經表現出了極大的成功。然而，仍有其他許多患者不回應ErbB抑制劑，即患者出現了藥物耐藥，即使是那些腫瘤復發患者也會出現耐藥現象。

　　近日，來自麻省理工學院的一項新的研究揭示了這個耐藥現象出現的一種機制，是因為一種蛋白質AXL幫助癌細胞規避ErbB抑制劑的影響，讓癌細胞不受控制地生長。

　　麻省理工學院Doug Lauffenburger教授說：研究結果表明，聯合靶向AXL和ErbB受體的藥物，可以是一個更好的方式來對付腫瘤。

　　耐藥性是當今癌癥治療的主要挑戰，人們想出了很多有針對性的治療方式如靶向特定基因，但耐藥仍然不能得到很好的解決，新的研究發表在新一期的Science Signaling雜志上。

　　一個上皮生長因子受體(EGFRs)蛋白質家庭ErbBs往往在癌癥細胞中過度活躍，使他們的成長和分裂失控。藥物易瑞沙用于治療過度表達一種突變形式的ErbB肺癌患者，赫賽汀針對另一個在某些乳腺癌類型中存在的ErbB家族成員。

　　Lauffenburger表示：有很多優秀的藥物靶向表皮生長因子受體本身或該家庭的其他成員，但他們的治療一些限制。在新的研究中，Lauffenburger和他的同事們開始著手確定有助于腫瘤細胞抵抗表皮生長因子受體和其他ErbB抑制劑的因素。為了做到這一點，他們開發出一種新的計算機模型，并把它應用到一個大型的數據集--癌細胞系百科全書，其中包括約1000人癌細胞株及其對不同藥物響應的相關信息。

　　通過分析，研究人員發現AXL受體與EGFR搭配似乎是腫瘤細胞抗表皮生長因子受體抑制劑的最明顯標記。他們發現，這種模式在許多類型癌癥，包括肺癌，乳腺癌和胰腺癌中存在。

　　以前的一些研究表明，過量表達的AXL與某些特定腫瘤抗表皮生長因子受體抑制劑有關，但這是首次系統的研究，以演示其相關性。這個“系統生物學”的做法，側重于生物系統的復雜相互作用，對于尋找新的藥物，淘汰癌癥的防御機制是至關重要的。現在這是眾所周知的，當集中關注于單一的信號途徑，將無法得到有效的治療。現在得結合多條分析途徑，分析整個交互網絡。

　　然后，在實驗室培養的癌細胞中，研究人員發現，AXL蛋白趨于與EGFR集中表達于細胞表面，所以當表皮生長因子受體被激活時，AXL也變得活躍。那么AXL不僅進一步刺激EGFR調控的許多相同的細胞機制，同時也通過其他途徑促發細胞生長和分裂。 AXL也有助于細胞能動性變得更加強，使癌癥擴散到全身。

　　舊金山美國加州大學醫學助理教授Trever Bivona說，研究首次揭示EGFR和其他蛋白質之間的復雜相互作用，可能有助于科學家開發新的癌癥治療方式。先前，高水平的AXL已發現在三陰性乳腺癌細胞中存在。新發現也許可以解釋EGFR抑制劑為什么不能正常工作，即使癌細胞有高水平的EGFR。三陰性乳腺癌細胞一直科學界關注的重點，主??要是因為它一直是一個謎，如為什么他們不響應EGFR抑制劑。

　　新的研究表明AXL抑制劑，單獨使用或與表皮生長因子受體抑制劑結合使用，可能是一種有效的治療三陰性乳腺癌藥物。目前，少數臨床試驗正在測試 AXL抑制劑對不同類型的癌癥的作用，Lauffenburger現正計劃在開展研究AXL抑制劑結合EGFR通路抑制劑對小鼠腫瘤的影響。