Science發現阿爾茨海默氏癥治療新靶點

　　一類在年輕大腦中控制視覺系統發育的蛋白質，似乎也影響了衰老的大腦對于阿爾茨海默氏癥的易感性。這些被發現存在于人類和小鼠中的蛋白質，為科學家們正在研究的有限分子名單添加了新的成員，使他們有望找到一種有效的藥物來延緩這一疾病的進程。這一研究發現發表在9月20日的《科學》(Science)雜志上。

　　“人們才剛開始關注這些蛋白質在大腦中的功能。盡管還需要開展更多的研究驗證，這些蛋白質有可能是阿爾茨海默氏癥藥物的全新靶點，”研究負責人Carla Shatz博士說。Shatz博士是斯坦福大學的生物學和神經生物學教授、斯坦福BioX跨學科生物科學項目主任。

　　Shatz和同事們報道稱發現，人體內的LilrB2和小鼠的PirB可以與β-淀粉樣蛋白——阿爾茨海默氏癥過程中積聚在大腦的一種蛋白質碎片發生物理結合。這轉而觸發了腦細胞中一種有害的鏈式反應。在阿爾茨海默氏癥小鼠模型中，耗盡大腦中的PirB可以阻止這一鏈式反應，減少記憶喪失。

　　美國國家老齡化研究所(NIA)神經科學部主任Neil Buckholtz 博士說：“這些研究結果提供了關于阿爾茨海默氏癥的一些有價值的見解。阿爾茨海默氏癥是一種涉及蛋白質異常積聚、炎癥和許多其他細胞變化的復雜疾病。我們了解與之相關的各種蛋白，以及這些蛋白相互之間互作的機制，或有一天可促成有效的干預延緩、治療或甚至阻止這一可怕的疾病。”

　　阿爾茨海默氏癥是一種最常見的老年癡呆病因，有多達500萬美國人受累于這一疾病。在阿爾茨海默氏癥過程中β-淀粉樣蛋白和其他蛋白質的斑塊會在大腦中積聚，但許多的研究人員認為早在斑塊出現之前便開始了這一疾病進程。有研究證實即便是在不形成斑塊的情況下，β-淀粉樣蛋白也可以引起腦細胞損傷，兩者之間存在微妙的聯系。

　　Shatz博士的研究發現經歷了一段獨特的研究歷程。Shatz是著名的神經科學家，但阿爾茨海默氏癥并非她的關注研究領域。數十年來，她一直從事可塑性——大腦的學習和適應能力的研究，主要將焦點放在視覺系統。

　　國立眼科研究所(NEI)項目主任Michael Steinmetz博士說：“Shatz博士一直是可塑性領域的領導者，現在她邁出了創新的另一步，讓我們獲得了有關阿爾茨海默氏癥中發生的異常可塑性的一些新認識。這些研究結果是直接以對視覺系統發育的基礎研究為依據。”35年以來NEI一直為Shatz博士提供資金資助。

　　在發育過程中，雙眼競爭連接大腦的一個有限區域，這一過程就稱之為眼優勢柱可塑性(ocular dominance plasticity)。這種競爭發生在生命早期的一個有限時間段。如果在這一時間內，例如先天性白內障導致單眼視覺體驗受損，它可能就會永久地將領地讓給另一只眼睛。

　　“眼優勢柱是一個大腦回路隨經歷而改變的典型例子。我們在很長一段時間一直試圖在分子水平上了解它，”Shatz博士說。

　　她的研究最終指向了小鼠大腦神經細胞表面的PirB蛋白。她發現，缺失PirB基因的小鼠眼優勢柱可塑性增高。成年后，在它們的腦視覺部分應該成熟之時，這種連接仍然可變。這確定了PirB是健康大腦中的一個“可塑性剎車”。

　　不久前，她開始懷疑PirB有可能也抑制了阿爾茨海默氏癥中的可塑性。在當前的研究中，她與實驗室博士后工作人員Taeho Kim，麻省總醫院神經病理學研究人員Christopher M. William一起探討了這一問題。

　　首先，該研究小組重復了Shatz在正常小鼠中開展的遺傳實驗，但這次她們除去了阿爾茨海默氏癥小鼠的PirB基因。到大約9個月大時，小鼠會特征性地出現學習和記憶問題。而缺失PirB的小鼠則沒有發生這些問題。

　　接下來，研究人員開始思考PirB有可能是如何進入到阿爾茨海默氏癥疾病進程的，尤其是它有可能如何與β-淀粉樣蛋白發生互作。Kim博士認為，由于PirB定位在神經細胞的表面，它可能充當了β-淀粉樣蛋白的結合位點或受體。事實上，他發現PirB緊密地結合了β-淀粉樣蛋白，尤其是β-淀粉樣蛋白的微小團塊，而這些小團塊最終會形成斑塊。

　　眾所周知，β-淀粉樣蛋白可以讓突觸變弱。研究人員發現PirB似乎是這一過程的一個幫兇。沒有PirB，小鼠大腦中的突觸能夠抵抗β-淀粉樣蛋白的影響。其他實驗表明，PirB與β-淀粉樣蛋白結合可以觸發一連串的有害反應，導致突觸破壞。

　　盡管PirB是一個小鼠蛋白，人類也具有密切相關的LilrB2。研究人員發現LilrB2也能緊密結合β-淀粉樣蛋白。通過檢測來自阿爾茨海默氏癥患者的腦組織，她們還發現了LilrB2可能觸發PirB在小鼠大腦中同樣的有害效應的證據。

　　“這些新研究結果揭示了β-淀粉樣蛋白和PirB相關蛋白之間的直接相互作用，為探討新的阿爾茨海默氏癥藥物靶點打開了迎接通道，”美國國家神經疾病和中風研究院(NINDS)項目主任Roderick Corriveau博士說。

　　Shatz博士說，她希望能夠引起其他研究人員的興趣，來致力開發出阻斷PirB和LilrB2的藥物。目前，還沒有治療這一阿爾茨海默氏癥潛在病因的藥物。大多數已進入臨床測試的治療干預都是清除β-淀粉樣蛋白。到目前為止，只找到另外兩種β-淀粉樣蛋白受體(PrP-C和EphB2)，并將其作為藥物靶點進行探討。