Science子刊揭示癌細胞不死的根源

　　來自杜克大學癌癥研究所的研究人員利用七年時間，探究乳腺癌細胞耐受拉帕替尼(lapatinib)靶向性治療的機制，揭示了一個從前未知的調控細胞死亡的分子網絡。這一研究發現為攻克癌癥耐藥提供了一個新途徑。相關研究發表在5月7日的《科學信號》(Science Signaling)雜志上。

　　在杜克大學醫學院藥理學和癌癥生物學教授Sally Kornbluth博士，和醫學副教授Neil Spector共同領導下，研究人員證實了一種蛋白質可有效關閉細胞死亡信號，促使癌細胞繼續生長。這一稱作MDM2的蛋白因作為腫瘤抑制蛋白p53的主要調控因子，近年來已引起癌癥研究團體極大的研究興趣。

　　與來自密歇根大學的研究人員展開合作，杜克大學研究小組在新研究中確定了MDM2在激活細胞死亡信號中的一個新作用，并證實其不依賴于對p53的調控，。p53是一個眾所周知的細胞死亡啟動因子，在超過一半的人類腫瘤中都存在有調控p53的基因突變或缺失。

　　一開始，研究人員對給予lapatinib治療仍能繼續生長的四種不同類型的乳腺癌細胞展開了研究。Lapatinib是一種強效抗癌藥，可特異地靶向乳腺癌中通常遭受破壞的兩個生長信號通路：HER2和EGFR。他們發現在每一種情況下，都可以將耐藥的原因追溯為存在高水平的MDM2。研究人員證實無論p53是否激活，MDM2都可以阻斷細胞死亡信號。

　　“這些研究結果表明，至少在乳腺癌中，抑制MDM2有可能克服lapatinib耐受，即便存在p53突變，”Kornbluth說。

　　Spector和同事們曾最早報道雌激素受體信號激活，這促使FDA批準了將lapatinib聯合來曲唑(letrozole)作為一線藥物，治療晚期HER2陽性和雌激素受體陽性乳腺癌。包括Spector實驗室在內，杜克大學和其他機構的研究人員一直以來都在致力確定lapatinib的各種耐藥機制。

　　“這一關于MDM2的新發現具有重要的意義，因為它有可能是研究人員提出這些耐藥機制的根源，并由此提供一種更有效的治療，”Spector說。

　　Kornbluth說：“我們揭示了多個調控細胞死亡的新信號通路，并證實至少在乳腺癌中，這些信號通路出現差錯導致了耐藥。這也表明你可以通過操控這些信號通路來克服耐藥問題。”

　　研究結果還表明，利用相同機制的其他的酪氨酸靶向性藥物有可能易導致耐藥。吉非替尼(Gefitinib)是一種靶向酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EGFR突變所引起的非小細胞肺癌。

　　“這項研究提出了其他的酪氨酸抑制劑藥物藥，例如gefitinib在肺癌產生耐藥，有可能與MDM2有關。我們現正繼續調查gefitinib耐藥是否與之相關，”Kornbluth說。