Science子刊：免疫系統如何對癌細胞視而不見

　　T細胞在我們的免疫系統對抗在體內可導致癌癥產生的癌變細胞中發揮了巨大的作用。吞噬細胞和B細胞識別這些癌變細胞中的變化并激活T細胞，然后啟動完整的破壞程序。這在很多情況下都很有效---除非癌細胞發生突變形成良好的偽裝，這樣它們就可逃避免疫系統而不會被檢測到。

　　在一項新的研究中，來自德國弗賴堡大學和漢諾威萊布尼茲大學等研究機構的研究人員通過使用生物物理學方法、生物化學方法和免疫學方法描述了這一過程中的一種關鍵蛋白。基于這些新見解，他們希望開發出特異性地干預這種激活機制的藥物。在未來，他們可能改進依賴于所謂的免疫檢查點抑制劑的現存癌癥治療方法。相關研究結果發表在2020年1月31日的Science Advances期刊上，論文標題為“Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation”。論文通訊作者為弗賴堡大學的Maja Banks-K?hn教授和漢諾威萊布尼茲大學的Teresa Carlomagno教授。

圖片來自Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.aay4458。

　　免疫檢查點抑制劑是通過與T細胞表面上的受體結合起作用的治療性抗體。這些受體是T細胞表面上存在的稱為免疫檢查點受體的蛋白，包括PD-1。這些受體及其觸發的信號通路一起阻止了健康人體內的免疫反應。這種調節機制可阻止炎癥癥狀持續太長時間和失去控制---未受抑制的炎癥癥狀包括發紅、腫脹和發燒。

　　癌細胞利用炎癥機制讓身體在細胞增殖時變得無助。通過細胞培養和相互作用研究，這些研究人員發現T細胞中的一種稱為SHP2的信號蛋白在受到來自癌細胞的信號激活后，會在兩個特定位置上與PD-1結合。正是SHP2的這種雙重結合促進了偽裝效果并完全關閉了免疫細胞的反應。

　　阻斷諸如PD-1之類的免疫檢查點的抗體已被批準用于治療皮膚黑色素瘤和肺癌，并延長了患者的生命。然而，許多患者也因此遭受自身免疫反應。Banks-K?hn說，“阻止SHP2和PD-1之間結合的藥物在未來可能用于減輕副作用，并支持或替代抗體治療。”

　　Banks-K?hn和論文共同作者、弗萊堡大學的Wolfgang Schamel教授通過修飾SHP2分子來研究B細胞和T細胞的免疫反應，并基于Carlomagno研究團隊的晶體結構和磁共振分析，測試了他們的預測。他們的數據準確顯示了SHP2蛋白如何以及在哪些區域與PD-1結合，從而揭示了藥物的潛在靶區域。Banks-K?hn說，“在我們正在進行的研究項目中，下一步是破解PD-1的信號途徑，換句話說，就是這種信號途徑中的蛋白在細胞中的位置，它們結合的位置以及信號有效的時間范圍。”