重癥COVID-19的特征之一是呼吸急促，血液中的氧含量明顯降低，即低氧血癥。住院后，這些患者會被給予氧氣，試圖讓他們的血氧水平恢復正常。然而，一項新的研究提示著這種通用療法可能會通過一個意想不到的來源---微生物組---產生意想不到的后果。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Lung and gut microbiota are altered by hyperoxia and contribute to oxygen-induced lung injury in mice”。
圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aau9959。
論文第一作者、美國密歇根大學醫學院肺部與重癥監護醫學科前博士后研究員Shanna Ashley博士說，“人們一直認為肺部相對干凈，沒有細菌。我們如今知道，肺部內部的細菌平衡很重要，就像在腸道中一樣。”
Ashley與密歇根大學醫學院肺部與重癥監護醫學助理教授Robert Dickson醫學博士領導的一個研究團隊合作開展研究。他們的研究發現，氧氣破壞了這種平衡，導致了肺部損傷。Dickson實驗室多年來一直在探索肺部微生物組在健康和疾病中的作用。
科學家們早就知道氧氣會損傷肺部。Dickson說，“氧氣實際上是一種強有力的肺部毒素。如果我把健康的小鼠放在100%的氧氣中，它們會在五天內死亡，它們會有與COVID-19或其他肺部損傷患者一樣的嚴重肺部損傷。”
重癥監護中的患者通常會長期接受高濃度的氧氣治療。這些作者開始探索治療性氧氣如何影響肺部微生物組（lung microbiome）。他們觀察了使用呼吸機超過24小時的重癥患者，并研究了在他們的肺部樣本中檢測到的細菌。他們發現，根據患者是否接受了低濃度、中濃度或高濃度的氧氣，患者樣本中存在的細菌種類有明顯差異。具體來說，接受高濃度氧氣的患者更有可能生長出金黃色葡萄球菌，這種細菌非常耐氧，是重癥監護室（ICU）中肺部感染的常見原因。
Dickson說，“不同類型的細菌在處理氧氣的能力上有相當大的差異，所以我們想知道，我們給患者提供的氧氣是否會影響他們呼吸道中的細菌群落。”
為了更好地了解氧氣和肺部細菌之間的關系，這些作者在小鼠身上設計了一系列實驗。他們首先將健康小鼠暴露在高濃度的氧氣中，以確定氧氣對健康小鼠肺部細菌的影響。
Ashley，“當我們給健康小鼠提供高濃度的氧氣時，它們的肺部群落很快就發生了變化，而且就像我們預測的那樣。不耐氧的細菌下降了，而耐氧的細菌上升了。”經過三天的氧氣治療，耐氧的葡萄球菌是迄今為止在小鼠肺部中最常檢測到的細菌。
這些作者接下來設計了實驗來回答一個關鍵的“是先有雞還是先有雞蛋”的問題：這些改變的細菌群落是否導致了肺部損傷？還是肺部損傷導致了細菌群落的變化？他們首先通過比較肺部細菌變化的相對時間與肺部損傷的發生時間來解決這個問題。
利用小鼠，這些作者能夠證實雖然肺部微生物組僅在一天后就被高氧濃度改變，但肺部損傷直到3天后才被檢測到，這就證實肺部損傷在肺部微生物組受到破壞之后發生，而不是相反。此外，他們還發現，肺部細菌的自然變異與暴露于氧氣的小鼠體內的炎癥嚴重程度變化密切相關。
為了進一步驗證這種因果關系，他們轉向無菌小鼠，這些小鼠完全缺乏微生物組。Ashley說，“我們想看看當暴露在治療性氧氣中時，擁有無菌肺部是否有選擇性的優勢或劣勢。”當比較兩組基因相同的小鼠---一組有細菌，另一組沒有細菌---時，沒有細菌的小鼠免受氧氣誘導的肺部損傷。
Dickson說，“這對我們來說是一個非凡的發現。與常規的小鼠相比，這些無菌小鼠具有相同的遺傳學，并接受相同的氧氣劑量，但它們的肺部受到保護，免受損傷。在我們目前對氧氣引起的肺部損傷的理解中，沒有任何東西可以解釋這一發現。”Ashley說，“這確實說明微生物組在肺部損傷中發揮了某種作用。”
靶向微生物組
接受氧氣的危重患者通常也會接受抗生素注射。這些作者想知道：抗生素是否能改變氧氣引起的小鼠肺部損傷的嚴重性？Dickson，“簡短的回答是肯定的，我們可以影響這種嚴重程度，但不是我們預測的方向。” 作為一種攻擊葡萄球菌等革蘭氏陽性菌的抗生素，萬古霉素（vancomycin）對肺部損傷沒有影響，然而作為一種攻擊革蘭氏陰性菌的抗生素，頭孢曲松（ceftriaxone）使情況變得更糟。
Dickson評論道，“微生物組并不全是好的，也不全是壞的。這就是為何我們要弄清楚它的機制很重要。我們目前使用的是非常非特異性的干預措施，而我們需要的是對微生物組的針對性操作。”
Ashley表示同意。“我們需要考慮將微生物組作為治療靶標，以防止在患者使用呼吸機或接受氧氣時對他們的肺部造成進一步的損傷。”
Dickson提醒說，不要根據這些發現過早地改變臨床實踐。Dickson說，“給重癥患者提供多少氧氣是一個復雜的問題，也是一個激烈研究的課題。我們的研究結果令人振奮，但我仍然希望通過隨機對照試驗來決定如何給患者提供氧氣。”
美國國家衛生研究院下屬的國家心肺血液研究所肺部疾病科主任James Kiley同意這一觀點。“"這項研究為微生物組在暴露于不同氧氣水平的肺部中炎癥和損傷方面發揮的作用提供了重要的見解，并支持了解微生物組和相關因素如何影響肺部疾病和臨床結果的重要性。