Science提出免疫耐受新概念

　　起源于胸腺，自身免疫調控因子(Aire)蛋白控制了一個阻止免疫系統攻擊自身身體的關鍵機制。個體的T細胞可攻擊不同的物質；Aire通過生成一個mRNA轉錄物庫，編碼機體一些分化細胞類型特征性的蛋白質促進了免疫耐受。源自這些蛋白質的肽顯示在胸腺髓質上皮細胞表面的主要組織相容性復合物分子上。

　　研究人員在Aire基因敲除（Aire-KO）小鼠中觀察發現，在生命的最初幾周，表達Aire可阻止自身免疫性多發性內分泌病-念珠菌病-外胚層營養不良綜合征(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)個體自身免疫引起的特征性器官衰竭。這一疾病的病理學至今仍是個謎題：為什么在缺失Aire的情況下如此局限的一些組織會易于受到免疫攻擊？

　　來自美國和韓國的研究人員開展了一項研究，調查了圍產期表達Aire的重要性以及在成體小鼠免疫系統中它的情況有什么不同。研究結果發布在近期的《科學》（Science）雜志上。

　　研究人員首先檢測了年輕和老年Aire野生型（Aire-WT）和Aire-KO小鼠的胸腺，發現在圍產期和老年小鼠體內，Aire表達在上皮細胞的表面。表達自身抗原的B細胞失活就叫做克隆清除（clonal deletion）；他們在圍產期和成人小鼠中都觀察到了Aire依賴性的克隆清除。

　　研究人員隨后檢測了胸腺中的調節性T細胞(T Regulator Cell,Treg細胞)池在維持免疫耐受中所起的重要作用。他們在出生后兩天就觀察到了Treg細胞的存在，在4天時它們發育為大量的細胞群。在35天內它們繼續增長。剔除Treg細胞后年齡為0-10天的小鼠顯示出Aire-KO小鼠特征性的多器官自身免疫，但是在35-45天時間窗的小鼠，剔除Treg細胞則對它們的體重增長或生存沒有任何的顯著影響。

　　進一步證實這一研究發現后，研究人員認為在圍產期年齡窗是Aire促進了Treg細胞生成。隨后研究人員應用一種可誘導的Treg細胞譜系追蹤系統確定了圍產期生成的Treg細胞的表型特征。他們很容易地區分出了成年期標記和圍產期標記的Treg細胞群，發現圍產期標記的Treg細胞群在停止追蹤實驗1-8周內減少至只占細胞群的較小的比例。

　　圍產期生成Treg細胞的持續存在使研究人員得以研究它們的功能。他們的研究結果強有力地表明，圍產期生成的Treg細胞群表現不同的功能一直持續至成年。將成體Treg細胞群導入到Aire-KO小鼠體內并未改善自身免疫疾病癥狀；與之相反，給予這些缺陷小鼠圍產期生成Treg細胞大大逆轉了Aire-KO的病理。

　　研究人員還在分子或細胞水平上尋求了導致圍產期和成年小鼠Treg細胞池差異的理由，發現圍產期和成體髓質上皮細胞提呈的肽庫不同，成體細胞群似乎提呈的肽更加有限。

　　根據累積的數據，研究人員認為在圍產期年齡窗Aire促進生成了特異性的Treg細胞。“鑒于抗原加工機器及提呈細胞年齡依賴性的差異，年輕和老年小鼠有可能具有不同的Aire依賴性和非依賴性的Treg細胞庫。”

　　此外，他們發現胸腺中圍產期生成的Treg細胞池尤其保護了一組確定的組織免于免疫攻擊，它與成體Treg細胞活性保護的組織很少重疊。研究人員說：“這種一分為二具有重要的意義，以轉移成年供體處分離的Treg細胞為基礎的療法或許不能影響一組特定的自身免疫疾病。