Science：利用宏基因組數據預測之前未知的蛋白結構

　　根據一項新的研究，從多種環境中收集的DNA序列數據有助研究人員構建出600多種蛋白家族的三維結構模型，而在此之前，它們的結構是未知的。這些宏基因組數據能夠讓人們在多種物種之間進行蛋白序列比較，從而允許利用統計學力量預測這些之前不可能預測的蛋白結構。相關研究結果發表在2017年1月20日那期Science期刊上，論文標題為“Protein structure determination using metagenome sequence data”。

　　美國加州大學洛杉磯分校蛋白生化學家David Eisenberg（未參與這項研究）說，“重大的關鍵信息是如今利用計算方法獲得非常好的蛋白結構模型是可行的。這是非常重要的，這是因為[這些作者們]能夠獲得比幾年前獲得的更多蛋白的結構模型。”

　　重要的是，德國馬克斯-普朗克生物物理化學研究所計算生物學家Johannes S?ding（也未參與這項研究）補充道，“這些方法并不需要任何實驗數據”，比如利用X射線晶體分析術或核磁共振成像等揭示蛋白結構的傳統技術獲得的那些數據。

　　S?ding解釋道，直到最近，生物學家們利用同源建模預測他們喜歡的蛋白的結構---“那就是你有一種與你感興趣的蛋白存在同源關系的模板蛋白，而且利用這種同源性，你基本上能夠復制這種結構，并讓它適應這種新的序列。”但是，他說，利用這種新的方法，“即便你沒有模板蛋白的話，你也能夠構建出[準確的]模型”。

　　領導這項新研究和開發出蛋白結構預測軟件Rosetta的美國華盛頓大學研究員David Baker說，自從發現氨基酸序列決定著蛋白折疊方式以來，科學家們一直在研究利用蛋白序列計算它的結構的方法。

　　Baker說，已知蛋白折疊成它們最低的能量狀態，但是經常存在如此多可能的低能量構象，特別是對大分子蛋白而言，畢竟構象本身很少會提供有價值的信息。他補充道，利用實驗確定的蛋白結構數據能夠提高Rosetta的計算準確性，“但是幾年前，我們和其他人已意識到如果你擁有來自一個大的蛋白家族的足夠多序列，那么你可能能夠基于它們在進化期間的共同變異（covariation），鑒定出在三維結構中進行接觸的氨基酸殘基對。”

　　簡而言之，如果兩個氨基酸在一個蛋白內相互作用，那么它們可能一起進化。比如，如果它們的電荷是相反的，一種突變改變一個氨基酸的電荷，那么另一個氨基酸可能也會發生改變。對來自多種物種的給定蛋白進行序列比較能夠鑒定出這些共同進化的---因此相互作用的---氨基酸殘基。

　　幾年前，Baker團隊利用這種方法預測幾十種蛋白家族的結構。自那以后，其中的6種蛋白已通過實驗加以確定，而且在這項新的研究中，對Rosetta預測結果和這些實驗結果進行一一比較，結果表明它們是“真地真地類似的”。

　　但是如果感興趣的蛋白并沒有大量的多樣性序列用于比較，那么將會怎么樣？Baker解釋道，這正是宏基因組學發揮作用的地方。

　　Baker說，宏基因組數據是通過對一種給定樣品（比如土壤，池塘水等等）中的所有DNA進行測序獲得的，因此“你獲得巨大的多樣性序列。它極大地擴大蛋白家族的數量，因此有足夠多的序列比較來產生準確的結構模型。”確實，利用宏基因組數據，Baker團隊能夠自信地預測另外614個蛋白家族的結構。

　　Baker說，“它是非常令人關注的，這是因為每個蛋白家族當中有至少1000種不同的蛋白，因此這些結構模型很可能覆蓋一百萬多種當前結構未知的蛋白。”

　　Baker說，相比于真核生物DNA序列，宏基因組數據通常含有更高比例的原核生物DNA序列。因此，在剩余的4500種左右的仍然沒有結構模型的蛋白家族當中，很多蛋白家族是真核生物特異性的。他說，“如今，我們正在嘗試著做的事情是收集來自全世界正在參加針對鳥、魚、蠕蟲和真菌等真核生物的基因組測序項目的人體中的基因組序列。”

　　美國馬里蘭大學的John Moult（未參與這項研究）說，“這項研究的限制在于序列可獲得性。但是，如今每年有大量的新序列出現，因此僅需提前預測一下，你就會明白這一點：利用這種相同的方法，你將會在接下來的5年或10年內對剩下的蛋白家族留下深刻的影響。”