在一項新的研究中，來自美國費城兒童醫院、賓夕法尼亞大學和賓夕法尼亞州立大學的研究人員鑒定出一種調節紅細胞中的血紅蛋白產生的關鍵蛋白，從而為在未來開發出治療鐮狀細胞疾病（sickle cell disease, SCD）的創新性藥物提供了一種潛在的靶標。在體外培養的人體細胞中進行的實驗表明阻斷這種蛋白能夠降低讓紅細胞形狀扭曲的特征性鐮刀形狀。相關研究結果發表在2018年7月20日的Science期刊上，論文標題為“Domain-focused CRISPR screen identifies HRI as a fetal hemoglobin regulator in human erythroid cells”。論文通信作者為費城兒童醫院的Gerd A. Blobel博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Junwei Shi博士。
Blobel說，“我們發現一種在紅細胞中具有特定活性的蛋白，它可能是一種‘藥物可靶向的（druggable）’靶標，很可能是通過一種小分子---一種可能治療鐮狀細胞疾病的藥物---加以靶向的。”
已知一種被稱作HRI的信號蛋白或激酶調節血紅蛋白的產生，其中血紅蛋白是紅細胞中攜帶著鐵的組分。這些新的結果揭示出HRI在一種被稱作“血紅蛋白轉換（hemoglobin switching）”的過程中發揮著一種意想不到的作用。這是一種通常在新生兒中發生的轉換，在此期間，紅細胞從產生胎兒形式的血紅蛋白轉變為成人形式的血紅蛋白。導致鐮狀細胞疾病的突變存在于成人形式的血紅蛋白中，這就是這種疾病僅影響出生后的患者的原因。
這種突變導致細胞呈現出異常的新月形狀，阻塞血管和損害器官，從而造成痛苦的有時甚至是危及生命的結果。血液學家早就知道相比于成人血紅蛋白，具有較高比例的胎兒血紅蛋白的鐮狀細胞疾病患者具有較輕的癥狀。增加胎兒血紅蛋白比例的藥物羥基脲是當前的標準治療方法，但它并不適用于所有患者。因此，在這項新的研究中，這些研究人員尋求一種改進的療法。
Blobel和Shi依靠一種使用CRISPR基因編輯技術的篩選工具。Shi之前開發出這種工具來研究基因的特定功能性結構域，而不會干擾整個基因的功能。在這種特定的篩選中，這些研究人員著重關注一類包含蛋白激酶的結構域，這些蛋白激酶潛在地可通過小分子加以抑制。
這種篩選使得這些研究人員發現HRI是一種有助于抑制成人紅細胞中胎兒血紅蛋白產生的激酶。此外，通過鑒定出一種受到HRI調節的已知抑制胎兒血紅蛋白的轉錄因子，他們的研究有助認識HRI如何抑制胎兒血紅蛋白產生。當他們選擇性地移除HRI的功能時，他們提高了紅細胞中的胎兒血紅蛋白水平。
至關重要的是，這些研究人員能夠降低從鐮狀細胞疾病患者中獲得的紅細胞的鐮刀形狀，同時又不會破壞這些紅細胞的活力或成熟，這提示著它們對HRI功能的缺乏具有良好的耐受性。
在這些概念驗證實驗中，Blobel和Shi進一步研究了當與其他的旨在提高胎兒血紅蛋白產生的藥物聯合使用時，一種抑制HRI的候選藥物是否可能是更加有效的。這些研究人員將HRI移除與泊馬度胺（pomalidomide）處理聯合使用，其中已知泊馬度胺是一種增加胎兒血紅蛋白產生的實驗性藥物。在細胞培養物中，聯合使用HRI移除和泊馬度胺要比單獨使用HRI移除或泊馬度胺具有更強的效果，這就支持對鐮狀細胞疾病進行聯合治療的想法。
Blobel補充道，這一發現的另一個潛在應用可能在于另一種被稱作β-地中海貧血的遺傳性血液疾病，這種疾病也涉及異常的血紅蛋白。盡管β-地中海貧血可由許多不同的突變引起，但是一部分β-地中海貧血患者在未來可能會也會受益于靶向HRI的療法。
Blobel說，“我們的長期目標是開展后續研究，以便評估這種方法是否能改善患者的臨床結果。在這一點上，我們的研究結果提示著HRI是一種開發出治療血紅蛋白病的新療法的潛在靶標。”