Science：激活潛伏的艾滋病毒

　　來自Gladstone研究所的一個科學家小組找到了一種讓潛伏的HIV暴露自身的新方法，這或可幫助克服尋求治愈HIV感染所面臨的最大的一個障礙。他們發現，無需提高HIV基因表達的平均水平，只要提高與HIV基因表達相關的隨機活性（噪音），就可以重新激活潛伏HIV。他們的研究結果發表在6月6日的《科學》（Science）雜志上。

　　當HIV感染免疫細胞之時，它會將自身的遺傳物質插入到感染細胞的DNA中。在大多數的情況下，免疫細胞的機器裝置會拷貝病毒遺傳物質，最終導致表達生成更多病毒所需的所有元件。新病毒從感染細胞中釋放出來，會擴散感染機體其他的免疫細胞。

　　然而，在某些情況下，HIV表達會進入等待模式，感染免疫細胞內的病毒進入到一種潛伏狀態。這意味著有一小部分的HIV匿藏在感染細胞中，即便是最有效的藥物也無法觸及它們。因此，我們無法完全清除體內的HIV,一些HIV感染者不得不終身服用抗逆轉錄病毒藥物(ARVs)。

　　“要找到治愈艾滋病的方法，了解如何能夠重新激活潛伏的HIV是我們必須攻克的一個重大挑戰，”研究的資深作者、Gladstone病毒學和免疫學研究所高級研究員Leor Weinberger博士說。

　　研究的主要作者Roy Dar博士補充說：“如果我們能夠讓病毒暴露自身，那么我們就可以利用ARVs來清除它。這種所謂的‘懾殺’（shock and kill）方法給我們帶來了巨大的希望，然而不幸的是到目前為止其鮮有成功。”

　　隨機性是使得HIV如此難以應對的潛伏特征之一。轉錄的隨機波動無可避免，這是生命在單細胞水平上的一個普遍方面，其導致了圍繞基因表達平均水平的“噪音”。HIV恰好就呈現特別嘈雜的基因表達。科學家們先前已經鑒別出了一些可通過激活轉錄重新激活HIV的化合物，然而這些化合物并不是很有效，其部分原因就在于HIV轉錄的噪聲。

　　在這項研究中，該研究小組測試了一個反常理的觀點：提高基因表達噪音的化合物與轉錄激活劑協同作用可以提高HIV重激活的整體水平。這是借鑒自化學的一個概念，很久以前一些理論觀點認為增加波動可以提高反應的效率。

　　首先，他們利用在基因表達激活時生成綠色熒光蛋白（GFP）的一種專門的細胞系篩查了包含1,600種化合物的文庫。研究小組鑒別出了85種小分子在提高噪音的同時，不會改變GFP基因表達的平均水平。隨后，他們用這些新發現的噪音增強劑與已知的轉錄激活劑處理充當HIV潛伏模型的一種細胞系。

　　他們發現，盡管噪音增強劑自身無法引起重激活，75%的噪音增強劑能夠與轉錄激活劑一起協同作用提高病毒重激活。事實上，當將某些噪音增強劑與轉錄激活劑組合到一起時其將重激活的水平提高了2倍。此外，他們還發現了增強噪音與協同重激活程度之間的直接關聯；噪音越大，對重激活的影響就越大。這些結果第一次證實了表達噪音和潛伏HIV的重激活直接相關，并鑒別出了可采用“懾殺”方法來治療潛伏HIV感染的新候選藥物。

　　一些逆轉HIV潛伏的策略將有可能要求給予多輪治療，這些新研究結果表明噪音增強化合物或許可使得每輪治療都能夠更加有效地讓HIV暴露自身。另外篩查噪音增強活性或許可以鑒別出一些可與轉錄激活劑協同作用，更好、更有效地重新激活病毒，從而永遠清除病毒的化合物。

　　“利用噪音的意義遠遠不只限于重激活HIV,因為隨機的細胞活性促成了從持久的抗菌作用到癌癥轉移等廣泛的過程。因此，這種方法有可能提供了跨越多個領域進行藥物發現的一個新工具，”Weinberger博士說。