Science：熱點蛋白的突破性成果

　　雷帕霉素靶蛋白TOR是被研究得最多的蛋白激酶之一，它控制著細胞生長并且與癌癥、糖尿病等疾病有關。這種蛋白是巴塞爾大學的Michael Hall教授在大約25年前發現的，他也因此獲得了生命科學突破獎。

　　Hall教授最近與ETH Zurich的研究團隊合作，首次在Science雜志上揭示了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mTORC1）的獨特結構。

　　蛋白激酶是調控許多細胞過程的重要蛋白家族。已知mTOR對于細胞的信號傳導非常重要，涉及了一系列人類疾病，包括癌癥、糖尿病和神經退行性疾病。不少mTOR抑制劑已經被批準用于臨床，尤其是治療癌癥和移植排斥。

　　雖然近十年來人們對TOR進行了廣泛研究，但始終沒得到它與其它蛋白結合時的精確結構。現在研究人員晶體學方法與冷凍電鏡結合起來，為人們提供了前所未有的mTORC1結構信息。

　　在哺乳動物細胞中，mTOR存在mTORC1和mTORC2兩種形式。這兩種復合物都是由mTOR和其他蛋白組成的，結構非常龐大。mTOR通過這種形式執行各種各樣的功能，比如控制細胞大小和生長，調控代謝和能量平衡。

　　mTOR本身就是細胞中最大的蛋白之一，它與其它蛋白結合之后就更加龐大，這使其結構研究特別困難。“之前的生化研究已經鑒定了與mTOR結合蛋白，”文章通訊作者之一，Timm Maier教授說。“但我們還不清楚這些蛋白究竟是如何互作的。”研究人員經過三年多的努力，成功分離了適合高分辨率冷凍電鏡的高質量mTORC1。他們還通過X射線晶體衍射確定了蛋白Raptor的結構，Raptor是mTORC1的第二大組分。

　　“我們這項研究提供了一些出人意料的新線索，mTORC1的結構非常特殊，”Maier指出。“我們可以確定蛋白組分的精確互作位點，并由此闡明不同蛋白組分的功能。”事實上，每個蛋白組分都在整體活性調節和信號傳導級聯中起到了重要作用。

　　mTOR活性調節是至關重要的，一點點干擾都會產生嚴重的后果。mTOR信號通路失調與許多疾病的發展有關。“不過，單獨檢測各個組分是沒有意義的，因為復合物所有組分的互作才是其功能的關鍵，”Maier解釋道。