Science：癌癥免疫療法獲得重要進展

　　T細胞是人體內的重要免疫細胞。它們起源于骨髓，在胸腺內分化成熟，是機體抵御入侵者和癌細胞的主力軍。

　　T細胞療法在癌癥治療方面很有潛力，但副作用可能非常嚴重。為此，加州大學舊金山分校UCSF的科學家們開發了一個能夠嚴格控制T細胞活性的分子開關。這一技術有望解決T細胞治療的嚴重副作用，克服這種療法的重要障礙。相關論文發表在九月二十五日的Science雜志上。

　　“我們實驗室建立的‘控制旋鈕’，可以幫助人們給T細胞下達更多指令，”文章資深作者Wendell Lim教授說。

　　嵌合抗原受體（CAR）T細胞技術是近年來備受關注的一種癌癥免疫療法。CAR插入T細胞之后，能賦予它們靶標腫瘤細胞的能力，進而啟動一系列抗癌免疫應答。CAR包括一個抗原識別區域，能夠識別腫瘤細胞表面的特異性蛋白；還包括一個細胞內區域，能夠激活T細胞并促進其增殖。

　　CAR T細胞已被證明可以治療多種抵抗化療的白血病，但這些細胞也可能引起嚴重的副作用，甚至有患者因此而死亡。“T細胞就是一群猛獸，”Lim說。“激活它們會面臨致命的風險。因此，我們需要控制移植后的T細胞活性。”

　　有些科學家為此開發了“自殺式開關”，在副作用太嚴重的時候殺死CAR T細胞。“這是在殺死自己的士兵，”Lim說。“意味著完全終止復雜而昂貴的治療程序。”

　　UCSF的研究人員選擇的策略與此正好相反，他們構建了默認關閉的新型CAR T細胞。這種T細胞也能靶向癌細胞，但是不激活任何免疫應答，除非患者服用特制的藥物。這種控制性藥物負責啟動CAR T細胞，如果藥物不再存在，這些T細胞就會恢復關閉狀態。

　　研究人員通過視頻向人們展示了這一新控制系統的強大實力。研究顯示，改造后的T細胞能夠像訓練有素的獵狗一樣，快速沖向表達CD19的細胞（相當于癌細胞），但并不采取進一步的行動。一旦在其中加入控制性藥物，表達CD19的細胞就會一個個被T細胞殺死。研究人員在白血病小鼠模型中也觀察到了類似的結果：加入控制性藥物之后，CAR T細胞有效清除了小鼠體內的癌細胞。

　　據介紹，藥物不僅能夠控制CAR T細胞的開/關，還能起到類似變阻器的作用。人們可以通過藥物劑量精確控制T細胞的活性水平，處理好CAR T細胞引起的各種副作用。

　　在CAR T細胞療法中，人們從患者血液中獲取T細胞，通過基因工程使其攜帶靶向腫瘤的CAR，然后將這些T細胞送回患者體內讓其發揮作用。CAR T細胞進入人體之后不僅能直接攻擊腫瘤，還會和所有T細胞一樣釋放出細胞因子，這些信號分子可以招募更多T細胞攻擊腫瘤。（延伸閱讀：癌癥免疫療法的前世今生）

　　進入血流的CAR T細胞立刻就會經過心臟和肺部，這些組織在CAR T細胞到達預定目標之前就可能受傷。研究人員開發的新型CAR T最初是沒有活性的，能夠顯著減少對心臟和肺部的副作用。

　　就算CAR T細胞只攻擊目標癌細胞，還是會引起副作用。在腫瘤溶解綜合征中，大量腫瘤細胞快速死亡時釋放出的毒性物質，令患者的身體不堪重負。此外，還有一種副作用稱為“細胞因子風暴”。T細胞釋放的細胞因子招募更多T細胞到達腫瘤，這可能形成一個危及生命的惡性循環。現在，醫生們有望通過正確劑量的控制性藥物，調控患者體內的免疫應答水平，以滿足患者自身的需要。

　　目前UCSF團隊的控制性藥物半衰期太短，還不適用于臨床，Lim介紹到。不過他相信，在此基礎上真正實用的控制系統很快就會誕生。除了用藥物控制CAR T細胞之外，Lim實驗室還在探索其它的控制技術，比如用光激活CAR T細胞。

　　雖然CAR T細胞治療血癌（比如白血病）大獲成功，但它們對影響結腸、乳腺、前列腺、大腦和其他組織的實體瘤并不那么有效。Lim等人的控制系統可以幫助研究者們開發更強大的CAR T細胞，對實體瘤發動有效攻擊。Lim實驗室還在嘗試將多種CAR引入T細胞，讓這些細胞應答患者腫瘤的不同特征。