Science：苦苦掙扎的艾滋病疫苗研制再陷困境

希望破滅。一項大型的HIV疫苗試驗在中期分析后，就早早地結束了，該研究發現HIV疫苗根本不能證明自己的價值。

　　兩項艾滋病病毒(HIV)疫苗試驗的災難性結果使研究人員再度陷入困境，從而更加難以對HIV疫苗研制策略的進行重新評估。他們同時也對一種被廣泛應用于疫苗和基因治療研究的載體表示擔憂。HIV疫苗是一種能減緩艾滋病流行的最有效方法，然而這次的雙重打擊表明，成功的HIV疫苗仍遙不可及。

　　4 月22日傳來第一條壞消息，相關的監督委員會對一項正在進行的、規模最大的HIV疫苗試驗進行監督，隨后建議研究者們終止試驗。這項在美國進行的研究所用到的研究對象包括與男性發生性關系的男性以及變性女性。研究人員對兩種疫苗的組合進行了觀測，其中一種疫苗含有一些被縫合到DNA荒漠區的HIV基因，而另一種疫苗使用了一種弱化了的、能引起普通感冒的腺病毒，以承載艾滋病病毒的基因。監督委員會提取審查了研究數據，發現41名接種疫苗的個體發生了HIV 感染，而安慰劑組中僅有30人出現感染。美國國家過敏癥和傳染病研究院(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)在這項被稱為HVTN 505的試驗中投資了7720萬美元，并耗費了11年之久的時間;在了解到這一情況后，NIAID立刻停止了疫苗接種。哥倫比亞大學醫學中心(Columbia University Medical Center)的傳染病專家Scott Hammer是這項研究的聯合主席，他說：“這是一個巨大的打擊。但是這也給我們一個明確的答案：疫苗根本就不起作用。”

　　Hammer指出，盡管接種疫苗的人群中出現額外感染的人數在統計上并無顯著性意義，但是“即便疫苗接種組中僅多出了幾例感染者，這都讓人倍感擔憂，我們必須對其進行深入研究。”“這種疫苗療法中是否有一些成分能夠使個體發生感染的風險更大呢?”

　　這種備受關注的“成分”就是腺病毒載體。2007年，一項被稱為STEP的艾滋病疫苗研究也使用了同一種“Ad5”腺病毒載體，隨后便中止了研究;該研究也發現疫苗接種組中的感染病例多于安慰劑組(《科學》(Science)，2007年10月5日，第28頁)。一項分析表明，艾滋病感染會不成比例地發生在未接種疫苗者和曾攜帶Ad5抗體的個體身上，因此HVTN 505研究僅招募了一些不存在這些風險因素的研究對象。Hammer指出，HVTN 505的研究結果顛覆了“Ad5僅能使少數人更容易感染HIV”的假說。

　　在南非開展的一項STEP同類研究也于2007年結束。《科學》雜志日前獲悉，該研究于近日完成了后續分析，分析發現Ad5疫苗與HIV感染風險之間存在著具有統計學顯著性的關聯。在這項“Phambili研究”中，總共有37名使用安慰劑的個體與63名接種疫苗的異性戀者出現了HIV感染，而疫苗接種組中的大多數被感染者是在最后一次接種疫苗后幾年內發生感染的。 “Phambili研究”的主席Glenda Gray是南非索韋托的Chris Hani Baragwanath醫院(Chris Hani Baragwanath Hospital)的一名兒科醫生，他說：“我相信接種疫苗的人群中HIV感染率在增加，但是接下來的問題是：這是什么原因所導致的呢?我們難以從生物學角度來解釋這種增加現象。目前我們正在絞盡腦汁查明原因。”

　　由于腺病毒載體被廣泛應用于實驗性疫苗和基因治療的研究中，因此以上的研究結果具有極其深遠的影響。加利福尼亞州圣地亞哥市斯克利普斯研究院(Scripps Research Institute)的免疫學家Dennis Burton說：“我認為現在已經出現了很多的問題，足以讓我們深感擔憂。”“從今往后，我們必須停止使用Ad5，如果有可能，還要停止使用所有腺病毒載體。”

　　HVTN 505試驗的失敗不僅表明了HIV疫苗的安全性問題，還凸顯了HIV疫苗研究領域所面臨的嚴峻挑戰。來自于帕薩迪納市加利福尼亞理工學院(California Institute of Technology)的諾貝爾獎獲得者David Baltimore密切關注著HIV疫苗研制領域的動態，他說：“我們認為很簡單的事情實際上并沒有發揮作用。”

　　許多研究者們主張，為了保護個體，防止出現HIV感染，就需要用到一些能夠在試管實驗中“中和”HIV多種病毒變異體毒性的抗體。盡管研究人員已經確定了幾十種具有“廣泛性中和” 能力的抗體，但是目前仍未研制出一種能刺激免疫系統產生這些抗體的疫苗。Baltimore表示：“現在許多卓越的科學家們都在關注抗體到底能發揮何種作用。”

　　一些研究證據表明，一種僅能與HIV病毒結合、但不能中和病毒毒性的抗體就能夠預防HIV病毒的感染。美國軍方艾滋病研究項目(U.S. Military HIV Research Program，MHRP)在泰國開展的一項疫苗試驗于2009年完成，該試驗發現有31%的試驗對象受到了疫苗的保護，未發生HIV感染;該試驗也發現，疫苗的這種成功保護是因為有一些抗體能夠與HIV上一段被稱為V2環的區域結合(Science, 2 October 2009, p. 26)。HVTN 505也能夠刺激V2結合性抗體的產生，但卻不能產生保護作用。MHRP的病毒學家Jerome Kim是“RV144”泰國試驗的負責人，他指出V2抗體的質量與數量在不同的研究中有所不同，V2抗體可能只是產生保護作用的一種相關物質。Kim 說：“RV144試驗對V2抗體的關注為我們提供了一定的觀察方向，但是它并不會成為所有研究的答案。”

　　在對HVTN 505試驗的失敗感到失望和困惑的同時，人們還真實地意識到HIV疫苗的開發實際上并沒有什么進展。一項基于RV144的、改良后的大規模研究預計將于 2015年在南非開展;目前，除了這項研究以外，其他正在籌備中的所有HIV試驗都處于最初期的階段。斯克利普斯研究院的Burton說：“到了我們該進行深刻反思的時候了，不是么?”