TDP43可導致線粒體損傷并激活線粒體去折疊蛋白反應

　　TDP-43是一個多功能的DNA和RNA結合蛋白，由TARDBP基因編碼，在細胞內的RNA轉錄、選擇性剪接及mRNA穩定性調節等過程中發揮功能。在ALS (amyotrophic lateral sclerosis)和FTLD (frontotemporal lobar degeneration)患者大腦或脊髓受損區域的神經元和膠質細胞中，能檢測到泛素化的蛋白質包涵體，TDP-43是其中的主要成分。而且，20-50%的阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中有TDP-43蛋白的異常變化。在家族性的ALS病例中，已鑒定出40多個TARDBP基因的突變，它們多集中于該蛋白C端的甘氨酸富集區。關于TDP-43蛋白如何造成神經元細胞死亡及其引起神經退行性疾病的細胞和分子機制尚不清楚。

　　5月17日，PLOS Genetics 期刊在線發表了中國科學院生物物理研究所吳瑛研究組題目為TDP-43 induces mitochondrial damage and activates the mitochondrial unfolded protein response 的研究論文，報道了RNA結合蛋白TDP-43進入線粒體導致線粒體損傷并激活線粒體去折疊蛋白反應（UPRmt）。這一研究為核定位的RNA結合蛋白靶向線粒體提供了重要證據，為未來開發治療衰老相關神經退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路。

　　吳瑛研究組近年來一直關注并深入研究TDP-43參與神經退行性疾病的分子機制，在建立了轉基因果蠅模型模擬神經退行性疾病病理特征（發表在2010年1月的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上）后，發現了TDP-43蛋白C端片段與朊蛋白（prion）具有序列相似性、且能形成淀粉樣纖維并導致神經細胞死亡（發表在2011年6月的Nature Structural & Molecular Biology上）。此后建立了高通量分析TDP-43多肽被神經元攝取而發生毒性變化的微灌流系統（發表在2014年2月的NeuroSignals上），并且發現TDP-43突變多肽不僅自身形成淀粉樣纖維，而且能誘導或加速不能形成纖維的其他TDP-43多肽及AD相關多肽Aβ 1-40的纖維化，運用NMR方法解析TDP-43突變多肽，發現其呈反平行β結構，為其在體外形成淀粉樣纖維和在神經元細胞內誘導TDP-43蛋白從細胞核重新分布至細胞質并造成神經元死亡提供了重要的結構基礎（發表在2014年9月的Human Molecular Genetics上）。

　　在該文的研究中，他們利用FTLD-TDP患者腦樣本結合TDP-43蛋白病的細胞模型和轉基因果蠅模型進行系統性研究，發現TDP-43表達引起線粒體功能缺陷，包括線粒體嵴結構嚴重損壞，膜電位下降，ROS產生增加，ATP合成降低。在細胞模型和轉基因果蠅模型中，TDP-43進入線粒體并激活線粒體去折疊蛋白反應（UPRmt），而且下調UPRmt相關的線粒體蛋白酶LonP1使得線粒體內的TDP-43水平增加、并加重TDP-43誘導的線粒體損傷和退行性表型。這些結果證明了TDP-43誘導的線粒體損傷是TDP-43蛋白病的關鍵環節，不僅揭示了LonP1參與調節線粒體內TDP-43水平的重要作用，而且有助于人們深入理解線粒體損傷可能是多種神經退行性疾病的共有機制，阻斷線粒體損傷可能有助于治療這些毀滅性疾病。