經驗系數法不可避免的問題是離不開標準樣品，如果存在元素之間的吸收增強效應，為了通過最優化算法得到元素之間互相的影響系數，需要的標準樣品的個數會更多。即使有足夠多的合格標準樣品（通常是比較難的），得到的數學模型的適用范圍也會受限，通常不能超出標樣涵蓋的范圍。之所以多數X射線熒光分析儀分析的元素種類有限，部分原因在于找不到標準樣品，沒有標準樣品的元素，即使硬件上是可分析的，定量精度也無法得到保證。
所以，通常經驗系數法適用于樣品基體相對穩定、元素種類有限，且具備系列標準樣品的情況，一但上述情況變得復雜，經驗系數法定量精度就受到挑戰，從而，經驗系數法限制了XRF定量精度和應用范圍。