5個月后，患者血壓狀況、水腫情況都有所改善，UPCR降至5.0g/g。重復PLA2R抗體轉陰（< 2
RU/mL），但血清白蛋白仍然很低(2.6
g/dL)。此后不久，他的左腿腫脹程度變得更重，d-二聚體升高至2345ng/mL(正常<230ng/mL)。多普勒超聲顯示：左股中下段出現新發DVT，股骨近端下肢DVT由慢性期轉為急性期。
據病人所述，他堅持按時按量服用了阿哌沙班。但阿哌沙班血漿濃度的峰值(4-h)依然降低到50.4
ng/mL[預測中位最大血漿濃度(Cmax): 132 ng/mL (90% CI 125.2 139.3
ng/mL)]。因此，醫師建議患者停用阿哌沙班，重新開始使用磺達肝素。
之后，患者無進一步VTE，血清白蛋白有所改善（3.3 g/dL）。PLA2R為陰性，總膽固醇為121mg/dL。蛋白尿為7.1g/g。醫生讓其暫停抗凝治療以進行腎活檢。腎活檢病理示：III期膜性腎小球病變伴局灶性和節段性腎小球瘢痕，輕度腎小管間質瘢痕。
患者接受了靜脈利妥昔單抗的注射。一年后UPCR為4.3g/g。血清白蛋白仍高于3 g/dL，患者不愿意停止抗凝治療，繼續服用磺達肝素。
討論
2012年腎臟疾病:改善全球預后(KDIGO)指南建議，當血清白蛋白低于2.5g/dL，且伴有血栓形成風險(2C級)時，應考慮對腎病綜合征患者使用華法林。
遵循KDIGO指南的研究表明，與其他腎小球疾病相比，iMN具有最高的VTE風險，診斷時血清白蛋白水平與風險呈負相關。最終，患者和醫師必須一起權衡出血風險水平與抗凝治療的潛在益處。
盡管近期有一些相關的成功案例的報道，但根據KDIGO指南，由于“沒有足夠的經驗”，并不建議用抗凝劑對腎病綜合征潛在VTE作預防性治療。
在一般人群中，抗凝血劑對VTE預防效果不劣于華法林，且抗凝劑更不易導致顱內出血。
對于CKD患者，作為非瓣膜性房顫治療的一部分，利伐沙班在預防卒中發作(0 vs 25)、DVT s (0 vs 5)和大出血(2 vs 8)方面優于華法林。抗凝劑還不受進食影響，起效迅速，不需要反復監測，對患者和提供者來說是一個有吸引力的選擇。但需注意，達比加群和利伐沙班也許會增加消化道大出血的可能。
抗凝劑治療低白蛋白血癥的藥代動力學/藥效學、安全性和有效性尚不明確。只有35%的達比加群需要與血漿蛋白結合, 而85%的阿哌沙班與利伐沙班需要與血漿蛋白結合，具體見表1，如下。
表1
由于藥物活性成分是藥物的未結合部分, 因此先前的假設是，低蛋白狀態(如腎病綜合征)可能由于結合位點的減少而使藥物毒性增加。
我們使用液相色譜/串聯質譜法(Labcorp, Burlington, NC, USA)測定了患者s4 -h總阿哌沙班濃度(結合組分和非結合組分)。
盡管患者自訴堅持服用阿哌沙班5mg/次，2次/天，但患者血藥峰濃度的低于預期，僅為50.4
ng/mL。根據AMPLIFY靜脈血栓栓塞治療試驗，接受5 mg BID劑量的患者的中位血藥峰濃度應為132 ng/mL (90% CI
125.2- 139.3 ng/mL)。
值得注意的是，藥物的未結合部分被代謝，之后被消除，而蛋白結合部分作為一個倉庫，緩慢地釋放藥物。因此，血漿蛋白的濃度也會影響藥物的代謝、清除和生物半衰期。
考慮到患者的低白蛋白血癥，我們假設剛開始較高比例的未結合藥物被自由代謝和排泄，因此，與蛋白結合部分的藥物釋放得到加速，進而半衰期縮短，最終導致濃度低于預防血栓所需的閾值，12小時的劑量間隔，可能也加速了血栓的復發。
阿哌沙班通過混合功能氧化酶、細胞色素P450 3A4/5 (CPY3A4/5)，被o-去甲基化和羥基化為非活性代謝物，并通過p-糖蛋白(P-gp)多藥轉運蛋白跨細胞膜轉運。
影響CYP3A4/5和P-gp活性的藥物也可能改變阿哌沙班的濃度、出血風險和療效。患者沒有服用任何具有雙CYP3A4和P-gp抑制劑或誘導劑性質的藥物，這些藥物會顯著改變阿哌沙班的PK譜。
在他再次復發DVT后，病人轉而使用磺達肝素。
磺達肝素是一種合成的五糖因子Xa抑制劑，每天皮下注射一次。其與Xa因子直接抑制劑不同，但與肝素相似，磺達肝素通過抗凝血酶III間接起作用。
磺達肝素在人血漿中與抗凝血酶III高度特異性結合，重要的是它不與白蛋白結合。由于磺達肝素鈉通過腎臟排泄，如果肌酐清除率小30mL/min，應停用這種藥物。
該患者在改用磺達肝素后保持無靜脈血栓栓塞狀態，但由于在轉換治療方案后其血清白蛋白也超過3.0 g/dL，潛在疾病會隨著血清白蛋白的改善而有所好轉，故尚不明確患者未發生進一步血栓的原因是改變了抗凝治療方案，還是腎病綜合征發生了好轉。
參考文獻：
Monica
L. Reynolds ， Patrick H. Nachman， Micah J. Mooberry， Daniel J. Crona，
Vimal K. Derebail(2019) Recurrent venous thromboembolism in primary
membranous nephropathy despite direct Xa inhibitor therapy. Journal of
Nephrology (2019) 32:669–672.