青霉素屬于β-內酰胺族抗生素，其療效顯著、應用廣泛。但青霉素易導致藥物不良反應，人群中有1%～10%對青霉素過敏，任何年齡、劑型、劑量和給藥途徑，均可發生過敏反應，嚴重的過敏性休克可以危及生命。
青霉素可以降解為大約10種，可與蛋白質結合的降解產物，其中最常見者為芐基青霉噻唑基（benzyl penicilloyl，簡稱BPO基），其他部分簡稱小部抗原決定基混合物（簡稱MDM）。MDM雖然只占5%，但嚴重的速發型變態反應多與此有關。半抗原與抗體多價結合后發生橋聯反應，使肥大細胞或嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、激肽等化學介質，導致速發型變態反應。
青霉素與頭孢菌素都含有β-內酰胺環，可以發生交叉過敏反應。青霉素制劑也會含有來自培養基中的蛋白質或其聚合物，都可以作為變應原而引起變態反應，合成的青霉素不會發生此類過敏反應。
各種青霉素之間（包括青霉素、氨芐西林、甲氧西林、苯唑西林、芐星青霉素及其他半合成類似物）都有6-氨基青霉烷酸構造，降解后都可以產生青霉噻唑基（penicilloyl），可以發生交叉過敏反應。對一種青霉素過敏后，應改用其他抗生素代替，不應再用青霉素類。