如果說，Illumina看見了美國泛癌早篩圣杯（GRAIL）之光，不必羨慕。
因為，我們也見證了中國泛癌早篩燃石（Burning Rock）之光。
兩種光，雖不一樣，但均照亮了泛癌早篩之路！
癌癥早篩，是指在看似健康的目標人群中發現未被識別的（臨床前）癌癥或癌前病變（在人未出現任何癥狀之前發現癌癥），然后再對篩查陽性的人群進行診斷檢測。
不過，癌癥早篩與癌癥早診可不一樣。癌癥早診，是指對有癥狀的患者進行早期診斷（僅限于那些有疑似癌癥癥狀的人）。癌癥早篩和癌癥早診雖都是癌癥綜合控制的重要組成部分，但是在資源和基礎設施需求、影響和成本方面存在根本的不同。癌癥早篩的體量是癌癥早診體量的50-100倍。
▲ WHO：癌癥綜合控制
癌癥早篩早診，通常可以使癌癥治療更有效、更簡單、更便宜。那么，如何區別癌癥早篩和癌癥早診呢？可根據癥狀出現情況！
▲ WHO：癌癥早篩與癌癥早診的區別
2020年11月20-22日，2020年ESMO（亞洲）虛擬大會召開，會議期間復旦大學肝癌研究所和中山醫院肝外科高強教授公布了 THUNDER-II 的研究結果，指出基于血液的非侵入性cfDNA靶向甲基化檢測法 ELSA-seq 能夠高特異性的早期檢測和定（溯）位（源）多種癌癥。1
在訓練集中99.5％的特異性情況下，ELSA-seq方法的交叉驗證靈敏度為 79.9％。此結果在驗證集中被證明也是一致的，不同臨床分期和癌癥類型中報告的特異性為 98.3％，靈敏度為 80.6％。在癌癥組織定（溯）位（源）方面，98.6%的病例報告了組織溯源結果，其中81%的預測是正確的。
▲ ESMO亞洲公布THUNDER-II數據
THUNDER （THe UNintrusive Detection of Early-stage cancer，早期癌癥非侵入性檢測）項目包括兩個階段：THUNDER-I（n=896） 和 THUNDER-II（n~2500）。檢測方法為：ELSA-seq。
ELSA-seq是燃石醫學開發的一種基于血液的非侵入性cfDNA靶向甲基化檢測方法，通過cfDNA的表觀遺傳學變化，進而識別并定位多種癌癥類型。靶向區域覆蓋 80,672 個CpG位點（1.05Mb，主要集中在啟動子區域，CpG島占比最高），總共 8,312 個共甲基化區域（blocks）標記用作創建分類模型。
主要流程：cfDNA提取 ? 重亞硫酸鹽轉化 ? ELSA建庫 ? 靶向富集 ? 上機測序 ? 序列分析 ? MERMAID分類。
THUNDER-I是THUNDER研究的一個亞組，旨在評估 ELSA-seq 在高濃度和低濃度ctDNA中的性能。該研究結果已在2020 AACR上公布，其整體特異性為95%（n=215），I~IV期實體瘤的檢測靈敏度分別為 65%（n = 86）、82%（n = 125）、88%（n = 101）和 94%（n = 84），在驗證集中，該方法也準確地預測了93%（n=117）病例的組織來源。2
THUNDER-II是THUNDER研究的另一個亞組，是一項初步研究，旨在開發和驗證 ELSA-seq 在6種癌癥（肺癌、結直腸癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和食管癌）中的檢測能力。THUNDER-II包含5個步驟：
① 標記物發現（n=247）
② panel驗證（n=599，599人接受了組織和血液檢測，其中癌癥患者249名，非癌癥對照350名）
③ 模型訓練（n=469，癌癥患者274名，非癌癥對照195名）
癌癥患者274名：平均年齡60歲，女性占40%；
非癌癥對照195名：平均年齡53歲，女性占70%。
④ 模型驗證（n=639，癌癥患者351名，非癌癥對照288名）
癌癥患者351名：平均年齡59歲，女性占36%；
非癌癥對照288名：平均年齡54歲，女性占59%。
⑤ 單盲試驗（正在進行中）
結果發現：在訓練集中99.5％的特異性情況下，ELSA-seq方法的交叉驗證靈敏度為 79.9％。此結果在驗證集中被證明也是一致的，不同臨床分期和癌癥類型中報告的特異性為 98.3％，靈敏度為 80.6％。
▲ 在指定特異性情況下的ELSA-seq靈敏度分析（訓練集：99.5％；驗證集：98.3％）。A）不同臨床階段的靈敏度；B）不同癌癥類型之間的靈敏度。
其他發現表明，關于癌癥器官的定（溯）位（源），98.6%的病例報告了組織溯源結果，其中81%的預測是正確的（單看某個癌癥，溯源準確性還挺好的）。
THUNDER-II研究的結果表明，可以通過ELSA-seq以高特異性（對應假陽性）識別早期癌癥信號，該方法還能夠獲得有關癌癥組織的準確信息，這可以為后續診斷檢查提供指導。THUNDER-II的進一步獨立驗證結果也將在后續繼續公布。
此外，在前瞻性，多中心，縱向的PREDICT（Pan-canceR Early DetectIon projeCT）研究中，燃石正在進行基于cfDNA甲基化模型在早期癌癥檢測中的類似評估。3 該研究將招募大約14,000名參與者。該模型的開發和驗證將在患有早期癌癥或良性疾病的患者和非腫瘤（健康）個體中進行兩個階段的評估。同時，評估該模型在早期癌癥檢測中的靈敏度和特異性以及對組織起源識別的準確性。
基因talks：簡單對比下燃石與GRAIL的最新發表數據1,4，由于癌癥類型，癌種數量，樣本量等有差異，該對比僅供簡單參考（不具直接對比性，大家看個大概趨勢即可）：
簡單對比，我們發現燃石與GRAIL的泛癌種早篩數據大同小異，不過要用于健康人的癌癥篩查，還是需要有對無癥狀人群篩查與驗證的前瞻性研究大數據。
故此，GRAIL于今年啟動了首個基于泛癌種早篩的前瞻性干預性臨床試驗——PATHFINDER研究（將招募約6200名患者，并至少觀察一年時間）；燃石也于今年啟動了中國首個超萬人前瞻性泛癌種早檢臨床試驗——PREDICT研究（約招募14,000名參與者，優化并驗證cfDNA甲基化癌癥早檢模型在泛癌種早期檢測中的性能）
泛癌早篩未來可期，不過大家仍需要看到PATHFINDER的研究結果，才能知道GRAIL是否真的找到了癌癥早篩的所謂“圣杯”，看到PREDICT的研究結果，才能知道燃石是否真的找到了癌癥早篩的所謂“奇石”。