N6-甲基腺苷(m6A)修飾是RNA上豐度最高的修飾方式，屬于轉錄后調控的重要機制，在各種生理和病理條件下發揮著關鍵作用，也給疾病治療提供了嶄新的靶點。然而，m6A在頭頸鱗癌中的修飾狀態以及作用模式尚不清楚。2022年4月，張志愿院士/何悅教授團隊在腫瘤學權威期刊《分子癌癥》（IF=41）在線發表題為“The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma”的研究論文，該研究首先通過TCGA數據庫全景分析了頭頸鱗癌中所有m6A調節蛋白的表達譜，找出了豐度最高的差異蛋白-ALKBH5。并進一步通過研究展示了頭頸鱗癌中m6A狀態的下調和兩種去甲基化酶的上調。體內、外實驗發現沉默m6A去甲基化酶ALKBH5可以顯著抑制腫瘤進展。m6A免疫沉淀測序結合轉錄本測序發現DDX58 mRNA是ALKBH5調控的靶點。ChIRP結合質譜鑒定出HNRNPC是DDX58 mRNA的m6A位點的讀碼蛋白，通過剪切促進其成熟。ALKBH5過表達通過關閉IKKε/TBK1/IRF3通路抑制DDX58編碼蛋白RIG-I介導的干擾素α分泌。利用免疫健全鼠荷瘤模型發現ALKBH5通過抑制干擾素α分泌干預微環境中免疫殺傷細胞的浸潤，為腫瘤細胞免疫逃逸提供了土壤。
N6-甲基腺苷(m6A)修飾是100多種真核mRNA修飾中最豐富的。它是一種動態RNA修飾，由“寫入蛋白”METTL3、METTL14和WTAP添加，被“擦除蛋白”FTO和ALKBH5擦除，并被“識別蛋白”識別，例如YTH結構域家族成員(YTHDF1-3、YTHDC1/2)、IGF2BPs和異質核核糖核蛋白(HNRNP)家族成員。
越來越多的證據表明，m6A修飾在轉錄后水平調節RNA的穩定性、定位、輸出、剪接和翻譯，從而在細胞重編程、精子發生、T細胞穩態和內皮造血轉化中發揮關鍵作用。m6A修飾的失調與膠質母細胞瘤、乳腺癌、胃癌、結直腸癌等癌的發生發展密切相關。然而，m6A介導的表觀轉錄組的研究才剛剛開始，m6A修飾在腫瘤進展中的作用有待進一步研究。
頭頸鱗癌嚴重破壞咀嚼、呼吸、吞咽等基本生理功能，甚至可能危及生命。綜合治療包括手術、放化療和靶向治療后，5年生存率為50-60%，迫切需要探索驅動頭頸鱗癌進展的機制。m6A修飾的研究開啟了轉錄后調控的新視角，而m6A的修飾狀態以及它如何參與頭頸鱗癌的進展在很大程度上是未知的。
干擾素α是第一個被發現的細胞因子，由大多數有核細胞產生，在免疫細胞分化和激活、抗原呈遞、共刺激機制和免疫監視中起著不可或缺的作用。課題組前期發現干擾素α通過上調視黃酸誘導基因I(RIG-I)來增強靶向治療的效果。RIG-I是一種關鍵的細胞溶質模式識別受體，對于檢測病毒RNA和啟動先天免疫反應至關重要。然而，干擾素α信號的過度激活通過上調程序性細胞死亡配體1來促進免疫抑制微環境的形成。由于干擾素α在頭頸鱗癌治療中是一把雙刃劍，因此探索腫瘤微環境中干擾素α分泌的上游機制非常重要。
該研究針對上述問題，團隊通過m6A測序、RNA轉錄測序、免疫沉淀質譜等多種技術手段，揭示了一種全新的由m6A修飾通過ALKBH5/RIG-I/IFNα軸介導的免疫微環境調控新機制，一方面拓展了對免疫微環境調控的理解，另一方面為重塑腫瘤微環境提供了新的思路。
該研究在上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張志愿院士的指導下完成，口腔頜面頭頸腫瘤科何悅教授、張建軍研究員、馬海龍醫師（博士導師為張志愿院士）為通訊作者，金淑芳主治醫師（博士導師為何悅教授，博士后導師張志愿院士）為第一作者。相關工作得到國家自然科學基金、中國科協青年托舉人才計劃、上海市科技啟明星、上海市“醫苑新星”、上海市自然科學基金和中國博士后科學基金等項目的資助。