7月5日，Nature Communications在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員鮑嵐課題組的最新研究進展——α-TubK40me3 is required for neuronal polarization and migration by promoting microtubule formation。該研究揭示了α微管蛋白上新發現的三甲基化修飾能夠促進微管的形成，從而調節神經元極性的建立和遷移。
在大腦皮層的發育過程中，新生的神經元需要遷移到達指定的位置進行環路的連接，這一過程對于大腦皮層的形成具有重要意義。微管作為細胞內一種主要的細胞骨架成分，在神經元的遷移過程中發揮重要作用。微管的動態性受到多種微管蛋白翻譯后修飾的調控。該課題組前期研究發現，α微管蛋白第40位賴氨酸上的乙酰化修飾在神經系統發育過程中發揮重要作用，α微管蛋白乙酰化的缺失會引起皮層神經元遷移的缺陷，并導致神經元出現過度生長和分支的表型（Li et al, J Neurosci, 2012； Wei et al, Cereb Cortex, 2018）。已有研究表明，在α微管蛋白乙酰化修飾的同一位點上還存在由SETD2催化的三甲基化修飾，但學界關于α微管蛋白三甲基化修飾對微管功能的調控機制及其在神經系統發育過程中的作用還知之甚少。
該研究中，研究人員制備了特異性識別微管蛋白三甲基化修飾的抗體，通過該抗體檢測到微管蛋白在小鼠胚胎期第14天和第16天的大腦皮層中處于高甲基化狀態。SETD2的敲減會影響皮層神經元由多極向雙極狀態的轉換，從而導致神經元遷移的缺陷，在原代培養的神經元中敲減SETD2也會影響神經元極性的建立，以上表型可通過表達細胞質定位的SETD2截短體和模擬三甲基化形式的微管蛋白突變體得到恢復，表明α微管蛋白三甲基化修飾在神經元的極化和遷移過程中發揮重要作用。在機制研究方面，該研究發現，三甲基化的α微管蛋白更傾向于分布在聚合狀態的微管上，并且能夠通過促進微管蛋白的成核使神經元中產生足夠數量的微管來完成極性的建立和轉換。此外，進一步的研究還發現，發生在同一位點上的α微管蛋白的三甲基化和乙酰化修飾之間存在競爭性的交互調節，α微管蛋白乙酰化缺失時，三甲基化修飾水平升高，可能代償了乙酰化修飾在大腦皮層發育過程中的作用。該研究揭示了α微管蛋白三甲基化修飾在神經系統發育過程中發揮的作用及機制，有助于拓展和加深學界對神經元中微管組裝和動態性調節的理解。
研究工作獲得國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項以及上海科委的資助。
α微管蛋白三甲基化修飾通過促進微管形成調控神經元的極化和遷移