《Cell》揭示蛋白質降解調控機制

　　蛋白質不能像鉆石一樣永久地存在。當它們耗盡之時，需要在細胞內將它們降解成氨基酸，然后再循環利用生成新的蛋白。來自洛克菲勒大學和霍華德休斯醫學研究所的研究人員，揭示了細胞的蛋白質回收站——蛋白酶體(proteasome)處理不必要的和潛在毒性蛋白的一條新途徑。這一研究發現對于肌萎縮、神經退行性疾病和癌癥等疾病的治療具有重要的意義。相關論文發表在4月25日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　科學家們一致認為，蛋白酶體持久地處于活躍狀態，負責破壞超出壽命期的蛋白質。越來越多的數據表明，蛋白酶體受到動態調控，尤其當細胞面對繁重的蛋白質周轉(protein turnover)時會提高它的活性。洛克菲勒大學Strang凋亡和癌癥生物學實驗室主任Hermann Steller，以及博士后Park F. Cho-Park，證實一種稱作TNKS (ADP-ribosyltransferase tankyrase )的酶調控了蛋白酶體的活性。此外，Cho-Park和Steller還證實，最初由諾華(Novartis)公司的科學家們開發出來治療結腸癌的一種小分子XAV939可以抑制TNKS，阻斷蛋白酶體的活性。

　　Steller 說：“我們的研究發現具有巨大的臨床意義，因為它賦予了現有的一種小分子化合物新的價值。尤其是，我們的研究表明這種TNKS抑制劑或許可在臨床上用于治療多發性骨髓瘤。”

　　洛克菲勒大學細胞生物學和遺傳學實驗室的Titia de Lange和同事們，在上世紀90年代后期最早鑒別出端錨聚合酶(Tankyrase)，證實其在端粒延伸中發揮重要的作用。在一系列的果蠅和人類細胞實驗中，Cho-Park和Steller發現端錨聚合酶利用了一個稱作ADP核糖基化(ADP-ribosylation)的過程來修飾PI31。 PI31是對蛋白酶體活性，以及將蛋白酶體亞單位組裝成稱作26s的活性復合體起關鍵調控作用的一個因子。通過促進組裝出更多的26S顆粒，壓力下的細胞可以提高它們分解和處理不必要蛋白質的能力。

　　蛋白酶體是當前開發癌癥治療的一個靶點。FDA已經批準了蛋白酶體抑制劑萬珂(Velcade)用于治療多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。然而，接受Velcade治療的患者可能會經受周圍神經病變，或是產生耐藥。

　　多發性骨髓瘤細胞需要提高蛋白酶體活性才能生存。來自Cho-Park和Steller的初期數據顯示，XAV939能夠在不影響細胞內蛋白酶體基礎水平的情況下，抑制額外的蛋白酶體組裝，從而阻斷多發性骨髓瘤的生長。這種選擇性靶向意味著對患者的副作用較小。“諸如XAV939這樣的藥物，通過與 Velcade不同的機制來抑制蛋白酶體，具有重要的臨床意義，”Steller說。

　　Cho-Park和Steller的研究結果也是第一次將蛋白酶體的代謝與調控關聯起來。有時候，蛋白酶體消化過多的蛋白，有可能導致肌肉減少。

　　美國國立衛生研究院下屬國立綜合醫學研究所的Stefan Maas 說：“蛋白質降解是正常細胞生物學極其重要的一個過程。新研究發現提供了對于這一過程的基本認識，并揭示了在肌萎縮和神經退變等疾病中的一個重要因子。有趣的是，這些研究發現還啟發了正在進行中的癌癥治療研究，舉例說明了基礎研究對于藥物開發的影響。”