我國科學家開發出可精準調控的蛋白質系統

記者1月7日從西湖大學獲悉，該校生命科學學院曹龍興實驗室和醫學院解明岐實驗室合作，從頭設計出一系列能夠控制蛋白質“組隊”的“遙控器”——可被小分子藥物精準調控的蛋白質多聚化系統。這意味著，科學家可以像按下“開關”一樣，精準操控蛋白質的“聚”與“散”。

2021年，曹龍興團隊跳出靜態蛋白質設計的傳統框架，開啟動態調控蛋白的研發新方向。“我們想用各種方法讓蛋白質‘動起來’，‘響應’光、離子、小分子等外界刺激，設計出具有動態響應能力的蛋白質‘開關’。”曹龍興說。

在自然界中，可被小分子調控聚散的天然蛋白質種類極少。傳統人工改造的蛋白質“組隊”系統存在形態有限、小分子毒性大或代謝快等缺陷。

研究團隊首先篩選出安全無毒、結構對稱的口服抗病毒藥物金剛烷胺作為調控信號分子。隨后，他們開發出全新的蛋白質設計工具包，并借助西湖大學超算集群完成大規模計算設計。

經過反復優化，研究團隊成功研發出“雙金剛烷胺誘導三聚體”蛋白dAIT17，其結構與設計模型高度吻合，在藥物誘導下可形成穩定三聚體。在此基礎上，團隊進一步優化得到更靈敏的蛋白dAIT17s，并創新開發出異源二聚體系統和異源三聚體——也就是讓兩個或者三個不同的蛋白“組隊”，實現不同類型蛋白質的精準組隊調控。

在細胞與動物實驗中，這些金剛烷胺響應多聚體系統表現出優異的調控性能，不僅能搭建“基因開關”實現目標基因的精準激活與沉默，還可調控蛋白質在細胞內的定位，甚至誘導蛋白質凝聚體形成。在小鼠實驗中，研究人員通過靜脈注射攜帶相關系統的質粒，口服金剛烷胺即可激活肝臟中的報告基因，驗證了該系統在體內的安全性與有效性。

“目前，小鼠體內能工作的、符合臨床與安全標準的‘基因開關’，其實很少。”解明岐表示，這款新型“基因開關”安全、可控、便捷，前景可期。

據介紹，未來，這項研究成果有望為基因治療、智能細胞療法、腫瘤精準干預、可編程疫苗和合成生物系統等應用領域提供安全、靈活的蛋白質新工具，邁向“編程生命”新時代。

（西湖大學供圖）