西湖大學研發首個紅細胞偶聯藥物，耐藥腫瘤患者見成效

西湖大學未來產業研究中心高曉飛課題組，從人體最普通的一管血里找到了破局的鑰匙，聯合浙江省人民醫院楊柳、浙江大學梁廷波/馮宇雄課題組，讓紅細胞化身精準的抗癌“快遞員”，研發出全球首個紅細胞-抗體偶聯藥物αPD1-Ery。2026年2月20日，相關成果以“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”為題發表于Nature Cancer，這款以紅細胞為載體的新藥，在對傳統免疫治療耐藥的晚期實體瘤患者身上，不僅安全性良好，還實現了腫瘤完全緩解， 為克服免疫治療耐藥提供了新的研究思路與治療路徑。

論文截圖

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2

瞄準脾臟解決耐藥，紅細胞上場

全球每年新發癌癥病例超過2000萬例，其中實體瘤約占90%。以PD1/PDL1抑制劑為代表的免疫檢查點療法已成為多種實體瘤的一線治療方案。這是一種通過藥物阻斷腫瘤細胞與免疫細胞間 PD1和PDL1結合的療法，目的是打破腫瘤的免疫偽裝，讓人體自身免疫細胞能識別并攻擊腫瘤細胞。

PD1/PDL1抑制劑曾是腫瘤免疫治療的 “一把好手”，可為何多數患者最終還是會產生耐藥？

問題往往不只是藥物“失效”，而是戰場上的免疫“士兵”已經所剩無幾。當腫瘤微環境中的T細胞數量減少、功能衰竭，即便解除抑制信號，也難以持續形成有效的抗腫瘤反應。

真正的關鍵在于——如何從腫瘤外部重新調動新的免疫力量進入戰場。

研究發現，想讓免疫系統一直有效對抗腫瘤，就得靠脾臟、淋巴結這些免疫器官不斷產生新的、專門對付腫瘤的T細胞；這些新T細胞跑到腫瘤部位，替換掉內部受限的T細胞，就能讓免疫系統重新攻擊腫瘤。

脾臟，人體最大的外周免疫器官，富含約全身三分之一的免疫細胞，包括抗原呈遞細胞和多種淋巴細胞，是系統性免疫應答中免疫細胞的重要“軍火庫”。然而，在腫瘤長期進展的過程中，這座“軍火庫”也會被悄悄改變——腫瘤會讓脾臟里長出大量免疫抑制性髓系細胞，這些細胞就像“攔路虎”，不僅在脾臟里抑制了抗腫瘤T細胞的活性，還會跑到腫瘤部位，讓腫瘤周邊的免疫環境變成“一潭死水”。

在這一過程中，PD1/PDL1信號通路在脾臟免疫抑制環境的建立與維持中發揮關鍵作用，如果能專門對準脾臟里的這套機制進行調控，就有希望把抗癌的免疫細胞重新調動激活起來。可脾臟有天然的生物屏障，傳統的抗體藥物想進去難，進去后想停留更難，如何在脾臟內形成持續而穩定的免疫調控效應呢？

紅細胞上場。

我們身體里最多的細胞是紅細胞，約占成年人全身細胞總數的70%。在中學生物課上，我們都學過，它的本職工作是運輸氧氣，卻不了解，這顆小小的紅色細胞，竟是天生的藥物遞送好苗子。

紅細胞沒細胞核，經過改造也不會發生畸變，安全性極高，身體對它的相容性特別高，細胞膜又有韌性，能長期存在在血管里但不會輕易引發免疫排斥。它在人體循環系統中的“服役期”約為120天，隨后便在脾臟和肝臟中被自然清除。

更關鍵的是，它的體內運行軌跡與免疫系統高度重合——會定期“歸巢”到脾臟。歸巢，這個形容鳥兒再遠也會飛回自己的巢穴的詞語，用在此處再合適不過，這是紅細胞天生的“本能”。

經過人體血管里循環，紅細胞平均每20分鐘就會穿過脾臟這個人體免疫“大本營”，而脾臟里藏著全身三分之一的免疫細胞，正是調控抗腫瘤免疫的核心陣地。

高曉飛團隊一眼看中了紅細胞的這些優勢，他們設想，既然傳統藥物是“天女散花”式遞送，那么，紅細胞能不能成為“專屬快遞員”，把抗癌藥物穩穩裝在它身上，借著它“歸巢”脾臟的特性，讓藥物精準送到免疫核心部位？

利用紅細胞實現精準藥物遞送

14例耐藥患者試藥初見療效

基于對紅細胞生物學特性及脾臟免疫功能的長期研究，團隊研發出一種溫和的紅細胞共價偶聯技術，就像給紅細胞系上“快遞包裹”，把抗PD1抗體穩穩連在紅細胞膜蛋白上，成功做出了紅細胞–PD1抗體偶聯藥物，命名為αPD1-Ery。

圖1 αPD1-Ery體內分布與PD1抗體顯著不同，在脾臟中富集并駐留

這款藥跟著紅細胞進入人體后，能順利突破脾臟的生物屏障，在脾臟里富集、停留，而且游離的抗體不到5%，既減少了藥物對全身的副作用，又能精準調控脾臟的免疫環境。它一邊激活和增加脾臟里的效應性CD8?T 細胞，讓這些免疫“戰士”奔赴腫瘤病灶，一邊清除脾臟里的免疫抑制性髓系細胞，切斷腫瘤的“幫兇”。

原本被“困住”的免疫大軍，就這樣被成功喚醒，從系統層面緩解了腫瘤的免疫抑制。

而后的小鼠實驗也證實了這一點，這款藥對耐藥腫瘤的抑制效果特別明顯，且在切除脾臟后，藥效大打折扣，說明了藥效依賴于脾臟介導的免疫調控反應。

圖2 αPD1-Ery有效抑制對PD1治療耐藥腫瘤的生長

從動物模型到真正走向患者，這項研究完成了一次關鍵跨越。動物實驗為這一策略奠定了機制基礎，但真正檢驗療法價值的，始終是人體臨床。

在前期研究基礎上，團隊將αPD1-Ery推進至首個人體臨床試驗。該研究專門針對既往對PD1/PDL1治療耐藥的晚期實體瘤患者，共納入14例，覆蓋11種不同腫瘤類型，系統評估其安全性與初步療效。

圖3 αPD1-Ery單藥治療在對PD1抗體耐藥的末線泛實體瘤患者中展現了優異療效

效果怎么樣？

臨床結果顯示，這款藥物在既往抗PD1/PDL1治療耐藥的晚期實體瘤患者中具有良好的安全性和明確的療效信號——

安全性表現優異：這款藥物展現出極佳的安全性，治療全程未出現任何3級以上的治療相關不良反應，為患者帶來了安心的治療體驗，無嚴重副作用的顧慮。

治療成效顯著：整體疾病控制率達78.6%、客觀緩解率42.9%；尤其在食管癌患者的臨床治療中，療效表現尤為突出，客觀緩解率達到100%，其中1例患者實現腫瘤完全緩解，2例患者達到腫瘤部分緩解，在人體上驗證了對耐藥實體瘤的明確治療效果。

生存獲益可觀：在臨床中，接受治療的患者中位無進展生存期達5.5個月，中位總生存期更是提升至18.8個月，切實為這些原本幾乎無藥可治的晚期患者，爭取到了更長、更寶貴的生存時間。

更貼心的是，這款藥的治療方式特別接地氣，無需住院。高曉飛介紹，患者只需抽約100毫升血液，在5-6個小時內把紅細胞改造成載藥的“快遞員”，再回輸到患者體內就行，不少患者都是坐公交來、坐公交走，大大降低了治療的繁瑣程度。

圖4 αPD1-Ery機制示意圖

這份成果的背后，是高曉飛團隊數年如一日的探索和堅持。

作為最早加入西湖大學的一批科學家之一，高曉飛組建了細胞藥物與遞送技術實驗室，長期專注于細胞治療與遞送技術的原始創新與臨床轉化。為了更好實現在紅細胞藥物與遞送技術的研發應用及項目的孵化，2020年，高曉飛創辦了西湖生物醫藥，成為西湖大學首個自主科技成果產業轉化項目。

從發現紅細胞的藥物載體潛能，到反復攻克藥物偶聯的核心技術，再到聯合多家醫院推進臨床研究，高曉飛團隊一步步把紅細胞遞送藥物的初期想法，變成了實實在在的臨床成果。

如今，團隊的紅細胞藥物制備工藝也迎來了升級，從最初的純人工操作，變成了自動化生產，1到2個人操作5到6小時，就能同時完成多份藥物的制備，這也為后續藥物的規模化生產打下了堅實的基礎。

而且這顆小小的紅細胞，潛能遠不止于抗癌，基于它的天然靶向遞送能力，團隊還已經開始探索將其用于痛風、心血管疾病等領域，讓這顆從一管血里走出的“快遞員”，為更多疾病的治療帶來新可能。