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  •   海馬是大腦中主要負責記憶形成的區域。3月7日來自加州大學舊金山研究所的研究人員在《Nature》發表題為“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”重要研究成果:在人類胎兒或后天發育過程中,海馬齒狀回中的神經祖細胞在人類7歲以后就會枯竭。剛出生至7歲期間,年輕的神經元細胞密度從每平方毫米大約1618個細胞減少到每平方毫米約12個,13歲時更下降至平均僅存2.4個左右。18歲以上健康成人(18-77歲共計17例死后大腦樣本,其中12例來自癲癇手術患者)齒狀回內未發現年輕神經元。

      這項研究意味著,人類大腦新生神經元不足的生理局限使13歲以后的大腦記憶能力走向衰退,中學以前是孩子神經元形成的唯一關鍵時期,如果缺乏足夠的健康活動,成年后神經系統可能再也無法彌補該階段學習和記憶功能發展不足造成的缺陷,正所謂“少壯不努力,老大徒傷悲”。

      4月5日《Cell》子刊《Cell Stem Cell》發聲:人類神經元形成并沒有中止,老年人的海馬也有大量年輕神經元儲備。威斯康星大學麥迪遜分校的神經生物學家Xinyu Zhao評價:《Cell Stem Cell》的工作采用動物神經發生研究的金標準立體測量學(stereology)計算健康人類海馬內未成熟和成熟神經元,立體測量學方法足以鑒定組織內個體細胞類型數量,不受樣本是否切片影響,因此,這篇新文章具有重要意義。

      “從來沒人如此研究過人體組織。主要問題是缺乏可用的人腦組織,”Zhao說。“更難得的是,這項研究使用了全海馬組織。”

      新論文中,哥倫比亞大學神經生物學家Maura Boldrin團隊研究了28例在14歲-79歲之間死亡的健康人的腦組織,采樣時,每位志愿者的死亡時間均不超過26小時。首先,用標記抗體染色特異性蛋白量化海馬細胞:神經祖細胞用GFAP、巢蛋白(nestin)和Sox2標記;中間神經祖細胞用Ki-67和巢蛋白標記;未成熟的顆粒神經元用DCX和PSA-NCAM標記;成熟的顆粒神經元用NeuN標記。

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    圖1.《Cell Stem Cell》文章染色的神經祖細胞(粉):年輕人的(左);老年人的(右)

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    圖2. 《Nature》文章13歲人類兒童海馬組織染色:孤立的年輕神經元(綠);周圍的成熟神經元(紅);細胞核(藍)

      此前《Nature》文章也選用了相同的標記抗體,組織樣本來自59例從孕期14周至77歲死亡的人類大腦。但是Baldrini指出,他們的部分組織樣本沒有在死亡后2天內采集,而且研究人員沒有檢查整個海馬。

      神經形成(neurogenesis)和運動誘導的血管新生(angiogenesis)衰退被認為是人類衰老跡象。成年嚙齒動物和靈長類動物海馬神經形成出現衰退,成年人類海馬究竟有沒有新生神經元?

      Baldrini團隊發現,老年人的齒狀回(dentate gyrus)前部和中部存在神經祖細胞庫,但細胞庫的體積比年輕人小,盡管如此,老年人的齒狀回前部、中部和后部每個區域平均仍含有大約1000個神經祖細胞。

      中間神經祖細胞似乎并未隨年齡增長而下降,所有腦樣本都含有成千上萬的中間神經祖細胞,同理,老年人的各個齒狀回區域也含有幾千個未成熟的神經元,暗示神經形成率可能不會因衰老而下降。

      但是,研究人員發現老年人齒狀回前部存在少量形態異常的PSA-NCAM+細胞,提示這可能是導致神經可塑性下降的一個原因。Boldrini解釋,如果細胞不能遷移或發芽樹突,這些形態學變化意味著細胞將很難整合入已有回路。

      此外,老年人齒狀回前區新血管發育較少。Boldrini解釋,齒狀回前部關聯情感,連接著杏仁核,杏仁核關聯著恐懼感和壓力,新研究結果表明,前區可能是衰老的先發區域。

      事已至此,《Nature》文章共同作者、加州大學舊金山研究所(UCSF)的Shawn Sorrells和Mercedes Paredes致信爭辯:“(他們)提出了有趣的證據證明成年人海馬血管發育下降,細胞染色實驗無法作為成年人新生神經元的證據,我們質疑他們的結論解釋。”

      事實上,Sorrells和Mercedes表示,他們最近也觀察到了Boldrini文中提到的現象,但是他們強調,鑒定海馬內新神經元在技術上是有挑戰性的,他們對這些令人懷疑的細胞進行了電子顯微鏡和基因表達檢測,UCSF學者認為它們并非年輕的神經元或神經祖細胞,而是完全不同的細胞類型。

      “這些細胞的身份是可疑的,”Sorrells和Mercedes寫道。“根據這篇新文章推測的所謂的年輕神經元數量,我們應該能很容易地檢測到它們,如果它們真的存在的話。但是,通過實驗我們認為這項新研究無法撼動我們上個月發表文章的結論:成年人海馬的神經形成是極為罕見的現象。”


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