Nature：神經元能刺激胃癌，促進癌細胞生長和擴散

研究人員發現，胃癌與附近的感覺神經建立電連接，并利用這些惡性回路刺激癌癥的生長和擴散。

這是第一次發現神經和大腦外的癌癥之間存在電接觸，這增加了許多其他癌癥通過建立類似聯系而發展的可能性。

這項研究公布在2月19日的Nature雜志上，南通大學附屬醫院胃腸外科副主任醫師、副教授支小飛作為唯一第一作者，美國哥倫比亞大學Timothy Wang為通訊作者。

“我們知道，許多癌癥利用附近的神經元來促進它們的生長，但在大腦中的癌癥之外，這些相互作用被廣泛地歸因于生長因子的分泌或通過間接影響，”Wang說。

“現在我們知道兩者之間的交流更直接，更電子，這增加了重新利用為神經系統疾病設計的藥物來治療癌癥的可能性。”

神經元與癌細胞的連接也表明，癌癥可以征用一種特別快速的機制來刺激生長。

“癌癥周圍有許多不同的細胞，這種微環境有時可以為它們的生長提供豐富的土壤，”研究人員一直關注微環境中的免疫細胞、結締組織和血管在癌癥生長中的作用，但在過去20年里，他們才開始研究神經的作用。

“最近出現的是神經系統對癌癥是多么有利，神經系統的工作速度比腫瘤微環境中的任何其他細胞都要快，這使得腫瘤能夠更快地交流和重塑它們的環境，以促進它們的生長和生存。” 

癌癥-神經元連接類似于突觸

Wang的研究重點是胃癌和其他胃腸道癌癥。大約10年前，他發現切除胃癌小鼠的迷走神經可以顯著減緩腫瘤生長，提高存活率。

迷走神經中包含許多不同類型的神經元，但研究人員在這里關注的是感覺神經元，它們對小鼠胃癌的存在反應最強烈。其中一些感覺神經元對癌細胞釋放的一種叫做神經生長因子（NGF）的蛋白質做出反應，將癌細胞吸引到神經元附近，從而深入到胃腫瘤中。在建立這種聯系后，腫瘤向感覺神經發出信號，釋放肽降鈣素基因相關肽（CGRP），在腫瘤內誘發電信號。

雖然癌細胞和神經元可能不會在它們相遇的地方形成經典的突觸——研究小組的電子顯微照片仍然有點模糊，“毫無疑問，神經元與癌細胞形成了一個電路，這是一種比典型的神經肌肉突觸慢的反應，但它仍然是一種電反應。”

研究人員可以用鈣成像技術觀察到這種電活動，鈣成像技術是一種使用熒光示蹤劑的技術，當電脈沖通過時，鈣離子涌入細胞時，熒光示蹤劑就會發光。

“有一個回路從腫瘤開始，向上走向大腦，然后再向下轉向腫瘤，這就像一個前饋循環，不斷刺激癌癥，促進其生長和擴散。”

偏頭痛藥物作為潛在的癌癥治療藥物

對于胃癌，目前用于治療偏頭痛的CGRP抑制劑可能會使腫瘤和感覺神經元之間的電連接短路。

在這項研究中，給患有胃癌的小鼠服用CGRP抑制劑可以減小腫瘤的大小，延長生存期，并阻止腫瘤擴散。

“根據我們對胃癌患者數據的分析，我們相信我們在小鼠身上發現的回路也存在于人類身上，針對它們可能是一種額外的有用的治療方法。”

感覺神經元也可能利用CGRP通過更間接的途徑刺激癌癥。Wang實驗室未發表的研究結果表明，這些神經元通過與腫瘤微環境中的結締組織細胞接觸來促進胃癌的生長。其他研究人員發現，感覺神經可能通過CGRP導致T細胞衰竭，并關閉針對其他類型癌癥的免疫反應。

“但我們認為這一切都始于癌細胞建立一個神經回路。在動物的正常生長和再生中，神經是一個未被充分認識的主要調節器。我們知道，當器官在發育過程中形成時，神經起著主導作用。從這個角度來看，神經也會推動腫瘤的生長就不足為奇了。”