研究揭示人類海馬新生未成熟神經元的獨特演化規律

8月11日，《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）在線發表了題為Cross-species analysis of adult hippocampal neurogenesis reveals human-specific gene expression but convergent biological processes的研究論文。該研究系統繪制了多種哺乳動物海馬新生未成熟神經元的跨物種比較分子圖譜，揭示了不同哺乳動物間新生未成熟神經元在轉錄表達模式上呈現廣泛差異，然而在生物學過程層面卻展現出高度保守性。研究還發現了一種在人類海馬新生未成熟神經元中特異富集的ATP酶亞類，并闡明了其對于人類神經元發育過程中的必要性。

成體新生未成熟齒狀回顆粒神經元（imGC）由海馬腦區的成體神經發生過程產生，在成年哺乳動物調控大腦可塑性以及學習記憶、情緒、認知等腦功能的過程中發揮著關鍵作用，同時為再生醫學領域提供了內源性的新生神經細胞儲蓄庫。然而，目前研究大多局限于小鼠模型，新生未成熟神經元在物種進化過程中的演變規律以及在人類中特有的生物學特征仍亟待闡明。深入解析人類新生神經元發育和功能所特有的分子調控機制，不僅有助于理解人類腦發育的獨特演化規律，而且對于選擇合適的研究模型以開發針對腦疾病患者成體神經發生進行調控的治療策略具有重要意義。

該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周毅研究組與美國賓夕法尼亞大學教授宋洪軍和明國莉團隊共同完成。研究團隊在先前的工作中創新性地開發了一種基于機器學習增強的單細胞組學（scRNA-seq）分析方法，準確識別出人類全生命周期及阿爾茨海默癥患者中的imGC等細胞類型，并進一步解析了其分子特征。在新研究中，鑒于多項已發表研究中獼猴imGC標注存在不一致的情況，團隊訓練了新的機器學習模型，并利用該模型對在研期間已公開的所有獼猴海馬scRNA-seq數據集進行分析，用同一模型和統一標準對不同數據集里的獼猴imGC進行了標注，且驗證了所識別的細胞在全轉錄組層面展現出明顯的未成熟的神經元特征。

隨后，團隊對人、獼猴、豬、小鼠四個物種的imGC開展了系統的跨物種比較分析，發現對比imGC和成熟顆粒神經元，僅有極少數imGC特異富集的基因在四個物種間是相同的，而大多數基因則表現出物種特異的表達模式。這一發現為解釋成年人類與其他靈長類中神經發生現象的爭議提供了新視角。值得注意的是，盡管不同物種間imGC富集的基因存在廣泛差異，但它們所涉及的生物學過程卻高度保守，均緊密圍繞著神經元發育（如神經發生、神經元分化、神經突生長、神經聯接發育調控等）這一核心生理過程。這種潛在的新型模式對研究imGC在物種演化歷程中如何適應表型和功能的變化產生了啟發，且與當前大多數跨物種比較研究人腦發育所得出的結論存在明顯不同。以往多聚焦于腦皮層發育的研究傾向于將人腦發育的特殊性歸因于單個基因或調控因子的遺傳變異，而該研究揭示了基因表達調控與其生物學過程之間復雜關聯，為深入探究人腦發育機制提供了新思路。

此外，團隊還發現了一系列人類imGC相較于成熟顆粒神經元特異富集的分子特征。例如，編碼溶酶體液泡中質子轉運型ATP酶亞類（V型ATP酶）的ATP6基因家族大多數成員，在人類而非獼猴、豬或小鼠的imGC中特異富集。團隊利用人類誘導多能干細胞（iPSC）分化的未成熟齒狀回顆粒神經元體外模型，證實了V型ATP酶在神經元發育過程中發揮著關鍵作用。

該研究揭示了新生未成熟神經元在不同物種間基因調控的廣泛差異與生物學過程的高度保守性，強調了針對不同物種開展獨立分子與功能分析對于深入理解成體神經發生的重要性。同時，該研究也凸顯了基于人源細胞的研究模型在闡明人類神經元分子特征、功能及調控機制方面的獨特價值。

該研究得到科學技術部、國家自然科學基金委員會和上海市科學技術委員會的資助。