《GenomeBiology》：上海交大參與發表強迫癥研究成果

　　報道： 在2014年3月份的《基因組生物學》(Genome Biology)發表的一項研究中，美國哈佛-麻省理工博德研究所(The Broad Institute of MIT and Harvard)、麻省理工學院、上海交通大學、明尼蘇達大學和康奈爾大學等研究結構的研究人員，采用全基因組關聯分析，在強迫癥犬模型中測定了強迫癥相關的基因區域，在進化保守位點上發現了119個變異，對強迫癥犬具有特異性。在高強迫癥風險的犬類品種中，這些變異更加的常見。研究表明，犬類品種的有限多樣性，可有助于研究人員發現這些基因，這種復雜精神疾病的功能性變異和調控通路，在犬類和人之間具有驚人的相似度。本文第一作者為哈佛- 麻省理工博德研究所、麻省理工學院和上海交通大學的唐儒奇(Ruqi Tang)。

　　強迫癥(Obsessive compulsive disorder，OCD)即強迫性神經癥，亦譯沉溺，是一種神經官能癥，為焦慮癥的一種。患者總是被入侵式的思維所困擾，在生活中反復出現強迫觀念及行為，使到患者感到不安、恐慌或者擔憂等等，從而進行某種重復行為，致使舒緩其此種壓迫感受。患者的自知力完好，對于癥狀了解，然而無法擺脫強迫行為。

　　雙生子研究表明，OCD是可遺傳的，早發性OCD具有大約45%至65%的遺傳影響，但是其潛在的遺傳學比較復雜。超過80個OCD候選基因研究和最近的全基因組關聯研究(genome-wide association study，GWAS)，并沒有產生顯著的可重復關聯。在OCD全基因組關聯研究中最密切相關的基因，可參與破壞谷氨酸能神經傳遞和疾病發病機理中的信號傳導。

　　有研究證明，人工小鼠模型可更有效地闡明OCD類似行為的根本神經通路，如小鼠實驗顯示神經回路與OCD有關。 Sapap3基因可編碼谷氨酸能突觸中發現的支架蛋白，缺乏Sapap3基因的小鼠，表現出過度修飾和焦慮增加，經過選擇性血清素再攝取抑制劑治療后，癥狀得以緩解，這種藥物經常用來治療強迫癥患者。受Sapap3突變影響的眼窩前額皮質區域，在光電子遺傳學刺激后，逆轉了有缺損的神經活性，并抑制了強迫行為。DLGAP3(人類SAPAP3 基因)的外顯子測序，在OCD和拔毛發癥患者中，揭示出過多的稀有非同義變異。

　　OCD犬是一種自然發生的犬模型，在遺傳上，它比誘導的動物模型更加復雜。強迫癥犬和強迫癥患者在表型上具有驚人的相似度。強迫癥犬表現為正常犬行為的重復，如修飾(舔皮炎)、掠奪行為(咬尾巴)等。正如在人類患者中一樣，約50%的狗會對選擇性血清素再攝取抑制劑或氯丙咪嗪治療產生反應。特定品種的狗(遺傳隔離種群)具有更高的OCD頻率，包括杜賓犬、斗牛犬和德國牧羊犬。特定品種狗的這種高發病率和相當有限的遺傳多樣性表明，與人類OCD相比，這些犬類種群中的OCD可能不那么復雜，因此可促進相關變異的遺傳圖譜和功能檢測。

　　在先前的一項犬強迫癥GWAS研究中，研究人員認為，CDH2——參與突觸可塑性的一個神經鈣粘素基因，與杜賓犬的強迫癥有關。在這項研究中，研究人員使用了一種更加強大的算法MAGIC，重新分析此前這項研究中的數據，以發現新的OCD相關區域。

　　簡單的說，MAGIC(Multidimensional Analysis for Genotype Intensity Clustering)，即基因型強度聚類的多維分析，并沒有利用先前的信息做出基因型要求，也就是說，聚類群處于Hardy-Weinberg平衡。相反，它在每個芯片單獨執行數據的分位數標準化，隨后根據逐個SNP，對所有芯片數據進行主成分分析，熟練地匯總原始數據。

　　利用NimbleGen Sequence Capture 385 K Array序列捕獲芯片，研究人員對16份樣本分別進行了基因區域的標注和靶定，然后在Illumina Genome Analyzer II平臺，測定了候選區域上的頂部區域，總長5.8Mb，發現四個與突觸功能相關的基因，富含在特定變異：神經元鈣粘素(CDH2)、連環蛋白 α2(CTNNA2)、Ataxin 1蛋白(ATXN1)和血漿谷氨酸羧肽酶(PGCP)。

　　此外，研究表明，鈣粘素基因CDH2和橋粒膠蛋白3(DSC3)之間的兩個基因間突變，可破壞一種非編碼調控元件，改變人類神經母細胞系的基因表達。研究結果牽連到OCD中的異常突觸形成和可塑性，并指出擾亂神經鈣粘素基因的表達，可能是一個原因。