一個關鍵蛋白將腦細胞——膠質細胞送上“不歸路”

　　膠質祖細胞異質性特征和程度及其對腦惡性腫瘤的貢獻尚不明確。通過應用譜系靶向的單細胞轉錄組學，辛辛那提兒童醫院醫療中心Q. Richard Lu博士揭示了發育過程中的大腦中具有獨特分子身份的神經膠質祖細胞的多樣性。他們的分析明確了星形膠質細胞和少突神經膠質細胞譜系中不同的過渡中間狀態及其不同的發育軌跡。此外，交叉分析揭示了在腦腫瘤發生期間類似的中間祖細胞過度增殖，并且逐漸被重編程為易于進一步惡性轉化的干細胞狀態。同時進一步研究揭示了膠質細胞命運背后的譜系驅動網絡，并確定Zfp36l1是少突膠質細胞-星形膠質細胞譜系轉變和膠質瘤生長所必需的。

　　新生小鼠和腦癌模型在發育過程中的腦組織單細胞遺傳分析使科學家能夠發現高度侵襲性、致命性和治療抗性腦癌的驅動分子。辛辛那提兒童醫院醫療中心Q. Richard Lu博士極其研究團隊的數據表明，原始少突膠質細胞祖細胞重編程為干性狀態在膠質瘤的發生和發展中起重要作用。該研究的主要分子靶點是一種名為Zfp36l1的蛋白質，它啟動的生物學程序對小鼠健康的早期大腦發育至關重要，但反過來卻有助于促進腦癌的發展。

　　研究人員了解到，Zfp36l1（一種將不同RNA結合在一起的蛋白質）失調導致神經譜系祖細胞生長速度加快，以至于當它們轉變為癌細胞時，它們具有快速生長干性細胞的特性。對于欠分化的原始少突膠質細胞祖細胞尤其如此。這一發現為研究人員提供了一個想法。當研究人員使用小RNA干擾分子抑制Zpf36l1基因在小鼠和人類膠質瘤腫瘤細胞中的表達時，它顯著降低了膠質瘤細胞生長和擴散的速度。

　　單細胞轉錄組學

　　研究人員使用單細胞轉錄組學作為他們研究的基礎。這使他們能夠識別和比較每個發育中的神經膠質腦細胞和發展成癌性膠質母細胞瘤細胞中的所有RNA。這包括過渡少突膠質細胞和星形膠質細胞祖細胞的不同群體，特別是支持膠質母細胞瘤快速生長的早期pri-OPC祖細胞。

　　研究人員表示，這項研究很重要，因為在開發允許進行單細胞分析的新技術之前，導致高級別膠質母細胞瘤的極其多樣化的遺傳學和腦細胞類型很難被明確。

　　為了明確他們在小鼠膠質瘤模型中的觀察結果是否適用于人腦腫瘤中的腫瘤形成，研究人員還分析了患者捐贈的人類腫瘤細胞的單細胞轉錄組學。他們在人類少突膠質細胞祖細胞中發現了類似的群體和遺傳特征。細胞已退化為較不發達的有絲分裂狀態，并呈現出快速生長的干細胞樣腦細胞的特征，為腫瘤發生奠定了基礎。

　　臨床前研究正在進行中

　　研究人員強調他們的數據是在小鼠和其他腦癌實驗室模型中產生，因此，將實驗結果轉化為患者治療為時過早。研究人員表示，這項研究確實提供了重要的線索，用于對抗通常致命的癌癥。

　　現在Lu博士和他的同事知道阻斷神經膠質瘤細胞的Zfp36l1功能可抑制實驗室模型中的膠質母細胞瘤生長。他們希望找到一種有效的方法來治療當前的神經膠質母細胞瘤。這包括開發特定Zfp36l1抑制劑，這些抑制劑可更精確和有效地靶向Zfp36l1和它有助于抑制癌變的腦細胞。