骨與關節的絲狀真菌感染臨床上非常少見，易導致骨不連、關節僵直甚至截肢等嚴重并發癥，本文報道1例尖端賽多孢子菌導致的膝關節感染，常規關節腔灌洗引流無效，病原學確診后行伏立康唑治療，效果滿意。
臨床資料
患者女性，56歲，因“左膝部腫脹、破潰、流液3d”于2014年10月4日收入大坪醫院創傷科。本次入院前患者于2014年8月19日不慎從5樓墜落至1樓花壇中泥土里，送當地醫院救治，主要診斷:(1)高處墜落致多發傷［創傷嚴重度評分(ISS)22分］；(2)左側髕骨開放性骨折［簡明損傷定級(AIS)3］；(3)左側脛骨開放性骨折(AIS3)。患者雙下肢可見多處傷口，污染較重。
因病情嚴重，不能耐受手術，行雙下肢傷口清創縫合術，左髕骨下緣有一約5cm橫行傷口，無紅腫及滲出。病情平穩后于8月25日轉入大坪醫院創傷科治療，先后于8月29日和9月6日行左肱骨近端骨折、右側肩胛骨骨折切開復位內固定、骨盆骨折骶髂關節螺釘內固定及左側髕骨骨折切開復位內固定術，左側髕骨手術切口為一長約10cm縱行切口，靠近左膝部原有清創縫合傷口，術后常規予頭孢唑啉鈉預防感染。患者于2014年9月19日傷口Ⅱ/甲級愈合，拆線后出院。出院時C反應蛋白(CRP)24.2mg/L、紅細胞沉降率(ESR)44mm/s。10月2日患者左膝部無明顯誘因出現紅腫、破潰、流液，流出液為黃色膿稠液體，無發熱，于當地診所換藥無明顯好轉，遂再次入大坪醫院創傷科治療。
入院查體:左膝關節腫脹，局部皮膚色素沉著，左膝部正中手術切口上段見在潰瘍破口，直徑約2cm，膿液黏稠不臭，局部皮溫稍高。炎性指標:白細胞(WBC)7.26×109/L，中性粒細胞比率(N)70.4%，ESR72mm/s，CRP34.2mg/L。
入院診斷:左膝部感染并竇道形成。入科后取左膝關節分泌物進行細菌培養未培養出病原微生物，入院后第3天行左膝關節感染清創關節腔灌洗VSD負壓引流術，術中見左膝關節腔內大量膿性分泌物，關節周圍炎性組織增生，軟骨面有較多淡紅色絨毛狀物增生，未取出髕骨內植物，術后予莫西沙星抗感染治療。此后1周患者左膝關節引流通暢，引流液稍渾濁，患者體溫在37～38℃之間波動，左膝關節腫脹，傷口有黃色滲液，12日CRP27mg/L，ESR87mm/s。
繼續進行關節腔沖洗引流，同時積極尋找致病病原體。14日更換負壓引流裝置，此后幾天患者體溫升高至38～39℃之間。期間曾調整抗生素使用，停用莫西沙星，改用頭孢米諾抗感染，效果不佳，后為減少抗生素對診治的干擾而停用。18日微生物學培養首次報告出尖端賽多孢子菌生長，為明確診斷，多次取多部位標本培養，均報告尖端賽多孢子菌生長。而結核桿菌抗體陰性，膿液革蘭氏染色未見細菌。在排除其他病原體感染后，左膝關節尖端賽多孢子菌感染診斷成立。
27日予伏立康唑抗真菌治療3周，200mg，靜脈滴注，2次/d。隨后患者體溫、炎性指標逐漸下降，左膝關節引流液漸減少、腫脹漸消退，感染控制。11月17日停伏立康唑，后患者傷口愈合并拆線，取標本培養，報告無細菌生長。于22日出院。2015年2月25日復診，患者左膝部傷口愈合良好，無紅腫及滲出；左膝關節功能恢復好，美國特種醫院(HSS)評分89分；WBC8.55×109/L、N55.4%、CRP4.0mg/L，感染無復發。
討論
尖端賽多孢子菌是波氏假阿利什菌的無性型，是一種條件致病菌，普遍存在于土壤、污水、腐物等受污染的環境中。尖端賽多孢子菌引起的感染多發生于艾滋病、器官移植、淋巴瘤、白血病、長期應用糖皮質激素或免疫抑制劑等免疫功能缺陷的人群中，也可發生在免疫功能正常者，如創傷、污水淹溺等，可造成肺部、關節、眼部及中樞神經系統等多部位感染。Cortez等統計美國德克薩斯醫學院真菌學實驗室2000～2007年370例尖端賽多孢子菌感染患者中，肺部受累222例，骨和關節受累31例，竇部受累31例，眼部受累25例，中樞神經系統受累11例，其他為手、足、耳等部位受累。國內有關骨、關節系統感染的報道比較罕見，郭文臣等報道1例尖端賽多孢子菌引起的膝關節感染，常規抗感染和灌洗引流等治療無效，最終靠病原體確診后治愈。因此，隨著近年來國內對絲狀真菌檢測技術的提高和推廣，尖端賽多孢子菌已逐漸引起檢驗與臨床的重視。
真菌直接侵襲、感染播散及血源性播種是真菌性關節炎的常見原因。本例患者感染部位傷口有創傷后泥土污染史，可能造成尖端賽多孢子菌的侵襲污染；轉入大坪醫院前左膝部傷口已清創縫合，清創是否徹底值得思考；后期的髕骨手術切口靠近傷口，可能成為感染的誘因，使該菌蔓延至關節腔，造成膝關節炎。因此，患者傷口有泥土污染史、早期清創不徹底、后期手術切口靠近傷口可能與尖端賽多孢子菌的感染發生有關。此外，患者為嚴重多發傷，病情重，貧血、低蛋白血癥可能降低患者的免疫力，術后長時間使用抗生素可能使感染發生的風險增加，提醒臨床醫師必須重視受傷環境、傷情以及手術切口的選擇。
在診斷方面，因尖端賽多孢子菌感染臨床特征和組織病理與曲霉病、鐮刀菌病以及其他相對常見的透明絲孢霉病非常相似，早期診斷非常困難。尋找病原體是診療的關鍵環節。微生物學培養是較可靠的方法，但早期易出現陰性結果且易受污染因素干擾。真菌培養需特殊的培養條件，培養時間較長，需要多次培養才能確診。本例患者受傷時傷口被泥土污染，轉入大坪醫院時左膝部傷口已清創縫合；從髕骨手術至出現左膝部感染癥狀約為4周，呈隱襲起病及慢性起病特點，早期無全身癥狀，僅表現為局部炎癥征象；患者早期無發熱，后期表現為低熱，體溫最高不超過39℃；白細胞計數及中性粒細胞比例不高，ESR、CRP等輕度增高；對抗細菌治療無明顯療效。本例疾病的診治過程中，筆者首先考慮細菌感染，導致診療過程中走了一些彎路。后充分分析以上病史特點，排除其他細菌、結核等感染，高度懷疑真菌感染。于是反復取關節引流液進行細菌學檢查的同時進行真菌涂片、培養，及時做出診斷，調整了治療方案。
尖端賽多孢子菌對兩性霉素B、制霉菌素、伊曲康唑和酮康唑等抗真菌藥物活性較低，但伏立康唑具有較好的抗尖端賽多孢子菌作用。Troke等曾對107例使用伏立康唑治療尖端賽多孢子菌感染的病例進行分析，總體有效率為57%，骨感染的有效率為79%。尖端賽多孢子菌侵入關節腔后很難根除。本例疾病的治療早期采用清創灌洗引流術，清除膝關節感染病灶；因目前尚無文獻報道尖端賽多孢子菌感染可形成生物膜，術中見髕骨周圍無明顯感染灶，未取出感染部位內植物。后期確定病原體，聯合應用伏立康唑抗真菌治療，取得了很好療效。
回顧本例疾病的診治過程，筆者發現，尖端賽多孢子菌感染的風險因素較多，早期診斷困難，抗真菌藥物用藥劑量及周期無統一標準，伏立康唑使用劑量、周期與感染復發率之間的關系未見報道。近年來，文獻報道的尖端賽多孢子菌引起的各種感染呈上升趨勢，需要臨床工作中深入研究并引起高度關注。