一次基因編輯“大躍進”

　　人類曾在小說和電影中無數次幻想經過基因編輯的人類出現，但都不是現在這樣。

　　2018年11月26日，南方科技大學副教授賀建奎宣稱，由其團隊創造的世界首例能免疫艾滋病的基因編輯嬰兒于11月誕生。

　　這則消息尚未經過業界專家確認，研究也還沒有經過同行評議、或在學術期刊上發表，某種程度上真實性存疑，但它仍然引發了學術界和輿論的強烈震動。國內122位科學家發表聯合聲明表示強烈譴責，稱試驗存在嚴重的生命倫理問題。140名艾滋病研究專業人士也在27日午間發表公開信稱，“堅決反對這種無視科學和倫理道德底線的行為，反對在安全性和有效性未得到證實的基礎上，開展針對人類健康受精卵和胚胎基因修飾和編輯研究。”

　　在技術層面，這項試驗是簡單的，相當數量的實驗室都具備條件和能力。過去從來沒有人嘗試過，一個重要原因是，在當前技術下，試驗的安全性得不到保證。研究可能給當事人帶來無法預料的麻煩，還會把麻煩遺傳給每一個子孫后代。

　　“就像我們面對一個黑箱子，在一切都還未知時，就大踏步往里走。”澳大利亞彼得·多赫提傳染病與免疫研究所的研究員劉浩銘向中國青年報·中青在線記者形容這項研究的性質。

　　這是第一次有經過基因編輯的胚胎細胞發育成人，但我們還遠沒有做好迎接的準備。

　　誰給賀建奎的自信去證實安全性

　　賀建奎的實驗室在26日晚間上傳一批視頻，稱接受基因編輯的孩子的父親是HIV病毒攜帶者。據媒體報道，受試夫婦通過國內最大的艾滋病感染者互助平臺“白樺林全國聯盟”招募。

　　賀建奎的想法聽起來很美好，保護孩子，讓其對艾滋病病毒免疫。賀建奎在視頻中還專門解釋，他的團隊為了保證安全，選擇了“被了解最充分的基因之一——CCR5”。

　　這個說法遭到了艾滋病免疫與治療領域多名研究人員的質疑。

　　劉浩銘告訴記者，賀建奎使用的方法只能使人免疫某些亞型的艾滋病病毒，但對部分亞型，例如AE亞型，則無效。最近幾年中國新報告的艾滋病病毒感染者中，有50%左右患者感染的是AE亞型病毒。

　　劉浩銘介紹，艾滋病病毒非常容易發生變異，僅靠敲除CCR5基因，很難做到一勞永逸。

　　這不是賀建奎獨創的方法——在對抗艾滋病病毒的過程中，人們很早就盯上了CCR5基因。艾滋病病毒之所以能識別并入侵人體免疫細胞，靠的就是CCR5基因生產的蛋白質。有研究人員選擇敲除淋巴細胞基因組上的CCR5，也有人選擇讓患者服用CCR5蛋白抑制劑，但只有賀建奎選擇讓一個人全身上下所有細胞中的CCR5基因都消失。

　　“這太瘋狂了……沒有人能預測CCR5基因缺失對人體的損傷。”清華大學醫學院教授，清華大學全球健康及傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴中國青年報·中青在線記者，這可能影響人體免疫細胞的成熟，以及很多正常的生理功能。

　　“CCR5在人體免疫細胞行使功能過程中起著關鍵作用。對人體健康胚胎實施CCR5基因編輯是不科學的和不理性的，會直接導致不可逆轉的突變和后代遺傳的嚴重后果，長期安全性和負面后果無法預測。迄今為止，在我國人體內的CCR5基因是完整的，沒有發現在歐洲人種中的天然缺失突變。”140名艾滋病研究專業人士發表的公開信中提到。

　　已有多項研究表明，人體CCR5基因的缺失可能增加感染流感、腦炎、西尼羅河病毒的風險。

　　而且，這項敲除CCR5基因的研究風險遠不止于此。

　　試驗中需要使用的CRISPR/Cas9技術，工作原理是識別特定的基因序列，從而進行基因編輯。人體基因數超過2萬對，堿基對數超過30億對，可能存在多個與之相同或相似的基因序列，其中一些可能是人體必需的。

　　以當前的基因編輯技術，我們無法確保只修飾我們需要的部分基因。一旦發生“脫靶”，會給人體帶來不可預料的影響。

　　對此，賀建奎回應稱，試驗前后曾多次通過全基因組測序，確保除了CCR5外的基因未受影響。

　　云南中科靈長類生物醫學重點實驗室的陳凱教授說，“這只是他（賀建奎）所能認知范圍內的‘沒影響’。”

　　他告訴中國青年報·中青在線記者，現有技術能確保靶基因（即CCR5基因）是否有修飾，但絕對做不到高覆蓋率排除脫靶效應。“我們這么多做基因修飾、胚胎發育的科學家都無法保證（排除脫靶效應），誰給賀建奎的自信去證實安全性？”

　　人類目前只完成了約99%人類基因的測序。受限于現有技術，剩下的部分無法完全獲知。

　　CRISPR/Cas9技術另一個可能的風險是出現“嵌合現象”，即出現部分細胞遭遺漏，沒有被編輯的情況。

　　賀建奎的試驗中，就出現了嵌合現象：11月降生的基因編輯嬰兒是一對雙胞胎，其中一名嬰兒的部分基因就沒有得到編輯。根據賀建奎對媒體的說法，他使用的22個胚胎中，僅16個編輯成功。而出現嵌合現象的胚胎就包括在16個“成功”案例中，這意味著賀建奎沒能識別出這個情況。

　　“這相當于是嬰兒既承擔了基因編輯的風險，又沒有得到想要的效果。”陳凱評論。

　　他認為，賀建奎的試驗對個體來說毫無必要，“一個人得艾滋病的概率遠低于試驗本身帶來的風險。”目前已有成熟的技術保證，即使父親是HIV攜帶者，也能生出健康的孩子。一個健康的人做好防護，感染艾滋病的風險也極低。

　　即使這一代不出問題，也不能排除后代出現問題的可能

　　賀建奎試驗中使用的CRISPR/Cas9是第三代基因編輯技術。這個概念自2005年進入研究人員的視野，經過世界各國科學家的6年接力長跑，才終于進入應用層面。相比前代技術，CRISPR/Cas9極高地提高了效率。

　　在許多領域，基因編輯已經成為不可或缺的技術。在農業生產上，基因編輯讓農作物產量更高、更耐病蟲害，解決了上億人的溫飽問題。新興藥物的量產和疫苗的制造，也都離不開基因編輯技術。

　　人們正在暢想基因編輯技術帶來的更好的世界：西非的布基納法索政府計劃使用經過基因編輯的蚊子消除瘧疾；美國馬薩諸塞州官員考慮使用基因編輯技術抗擊萊姆病；還有研究人員計劃用基因編輯技術讓珊瑚適應正在變化的海洋環境。

　　同時科學家們也小心地遵守著一條底線：不對人體細胞做可遺傳的基因編輯。

　　“我們對基因的理解和相關技術都遠沒有達到要求。貿然開展研究，很可能造成嚴重的生態災難。”張林琦說。

　　最近兩年，籠罩在基因編輯領域上空的烏云似乎更厚重了。科學家在小鼠、猴子、羊、豬等生物體上進行基因編輯研究，卻發現，當前的技術無法完全達到預期的效果，還可能帶來意料不到的負面影響。

　　今年年初，斯坦福大學的一個研究團隊發現，七成健康人體內發現了與Cas9蛋白同源的抗體，這會導致人體內CRISPR/Cas9的應用效果不佳，甚至導致嚴重的免疫反應。7月，英國的一個研究小組在《自然-生物技術》雜志上發表論文，報告了由CRISPR/Cas9技術導致的基因組損傷和丟失，且這種現象在各類生物體上均存在。

　　科學家們在基因編輯領域小心行事，因為任何狂飆突進的行為都意味著風險。

　　最早的基因編輯技術可以追溯到上世紀70年代。世界上第一例基因治療成功的案例發生在1990年的美國，科學家治愈了兩名患有嚴重的聯合免疫缺陷癥的兒童。

　　人們一度信心滿滿。當時世界上就已經發現上千種單基因遺傳病，其中絕大部分沒有有效的治療方法。

　　然而，1999年，一名美國的18歲男孩在基因治療的臨床試驗中不幸去世，原因是免疫反應帶來的細胞因子風暴。2000年，英國、法國的醫生試圖用基因編輯治療重癥聯合免疫缺陷病，卻因為插入的基因無意間激活了與癌癥有關的基因，導致多名患者罹患白血病。

　　這幾乎導致全美范圍內所有正在開展的基因治療試驗被叫停。后來，基因治療試驗中使用的方法被第二代、第三代技術取代，基因治療又開始被謹慎地使用。

　　張林琦的學生，清華大學醫學院博士生李楊陽告訴記者，目前基因編輯的臨床試驗主要招募的是無藥可醫的患者。他強調，目前基因編輯療法絕不能對健康的胚胎細胞進行基因編輯。“即使這一代不出問題，也不能排除后代出現問題的可能。”

　　“壓根兒就沒想過要做這個（指對健康的胚胎細胞做基因編輯）。”李楊陽說，“這遠超過當前的醫學倫理范疇了。”具體到這次的研究，他認為噱頭大于意義。

　　2003年，原科技部和衛生部聯合下發《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》。賀建奎所做的研究如果屬實，涉嫌違反其中第六條規定，不得將“已用于研究的人囊胚植入于人或其他動物的生殖系統”。

　　即使你是符合倫理規范的，國際上還是下意識地不信任你

　　這已經不是中國學者第一次因為倫理問題陷入爭議。

　　2015年4月，中山大學教授黃軍就團隊曾完成全球首例對人類胚胎進行基因修飾的試驗。當時，團隊使用的是僅能存活幾十個小時的胚胎三原核，符合中國的法律法規及國際生命倫理準則。但那項研究仍然引起輿論嘩然。

　　當年12月，美國國家科學院、美國國家醫學院、中國科學院和英國皇家學會在華盛頓召開了第一屆人類基因編輯峰會。各方在會上達成共識，允許開展人類胚胎基因編輯的基礎研究，但強調指出，現在就把該技術投入臨床使用的做法“不負責任”。

　　而3年后的第二屆人類基因編輯峰會，就遇上了宣布基因編輯嬰兒誕生的賀建奎。

　　目前，國際上比較通行的倫理準則是，基因編輯后的囊胚體外培養期限不得超過14天，且不得植入人或任何其他動物的生殖系統。仍有相當數量的科學家對此持保留意見，他們認為，一旦受精，受精卵就應被視為“人”，而不是等到14天以后。

　　2014年初，上海科技大學生命科學與技術學院的遺傳學專家黃行許就曾對猴子胚胎細胞進行基因編輯，得到了兩只基因編輯猴。這項研究也曾引起國際輿論的關注，學界普遍擔憂這項技術下一步會應用在人類生殖細胞上。現在看來，這種擔憂已經成為現實。

　　陳凱告訴記者，他明顯能感受到類似事件對中國學者的影響，“這會給踏踏實實做研究的人帶來很大壓力……即使你是符合倫理規范的，公眾和國際同行還是下意識地不信任你。”

　　劉浩銘告訴記者，歐美國家在類似研究的倫理問題上把關非常嚴格。哪怕只是對動物做試驗，都需要撰寫詳細的倫理報告，并經過一年甚至更長時間的審批。此外，參與操作的人員都必須通過培訓，對試驗用到的試劑、細胞或生物體也會有非常嚴格的管理，避免因泄漏引發不可預料的問題。因此，有部分研究人員會選擇到泰國等倫理審查和相關法律比較寬松的東南亞國家做活體動物試驗。

　　張林琦認為，中國有關倫理的法律法規還是比較嚴苛的，很多都高于國外的要求，出現問題，多是因為一些個人和機構超過了底線。

　　翟曉梅則認為，中國的倫理監督在體系上已經建立完全了，有國家、省市及科研機構三級倫理審查委員會。但“倫理監督的能力建設依然是不一致的。委員會與委員會的能力差別非常大”。一些本地的醫療機構根本無法勝任倫理監督的工作，而已有的倫理監督委員會人員依然需要標準化的培訓。

　　這方面的問題顯得越來越急迫。在技術發展的同時，基因編輯領域的商業化也在高歌猛進。CRISPR/Cas9技術成熟不到4年時間，世界基因編輯產業就迎來風口，3家基于CRISPR技術的基因編輯公司均于2016年上市，目前總市值近40億美元。

　　但在臨床試驗推進時，上述公司均遭遇瓶頸，甚至推遲了臨床試驗的進程。目前針對特定疾病的基因療法也已經推向市場，但都相對保守，只針對特定細胞。

　　劉浩銘認為，目前這個領域還是一片藍海，尤其在中國，推進到臨床試驗階段的基因治療較少。

　　賀建奎也是商業化大潮中的一員。可查資料顯示，賀建奎是7家公司的股東、6家公司的法人代表，并且是其中5家公司的實際控制人。瀚海基因是7家公司中最早成立的，今年4月宣布獲得2.18億元A輪融資。

　　陳凱認為，賀建奎這項研究的性質非常惡劣，不會因為脫靶效應有無，試驗結果好壞發生改變，也不會因為基因編輯技術未來的發展應用而得到諒解。他說，這件事情還遠沒有到討論倫理的地步，“安全性之后才是倫理問題”。

　　在陳凱看來，未來我們對倫理的看法可能會發生改變，就像過去我們對墮胎、試管嬰兒的看法也發生過改變，但“安全性是前提”。

　　他還擔心這項研究給普通民眾的影響，“非專業人士可能意識不到這個問題的重要性，對潛在的風險沒有正確的認知”。陳凱擔心公眾走向兩個極端，或是恐慌、對轉基因技術產生誤解，或是盲目追求效果，不考慮副作用。

　　地球上最早的生命出現于30億年前。從單細胞逐漸發展為生命體、從海洋走上陸地，我們開始直立行走、腦容量越來越大……我們身體里的基因大多經歷了漫長歲月的洗禮和考驗。人類對可遺傳基因的每一次修飾，也將永遠記錄在自己和后代的身上。

　　“很希望這是假的，這樣的試驗沒有實施。”劉浩銘說，“這個試驗的影響力是巨大的，洶涌的資本和突破邊界的嘗試已經處于失控邊緣。”