一滴血就能預測PD1／PDL1免疫治療效果，是真的嗎？

　　風頭正盛的PD-1抗體因其對多種腫瘤有效果，并且在使用PD-L1抗體的案例中能找到腫瘤完全消失的案例，在醫療屆可以說是“家喻戶曉”。它打破腫瘤屆的多個不可能，成為了研究領域以及臨床應用的熱門療法。

　　目前PD-1抗體已獲批的適應癥包括：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、MSI-H/dMMR的實體瘤、皮膚癌、宮頸癌、胃癌和肝癌。可以稱得上是“廣譜抗癌藥”了。

　　一旦使用PD-1抗體有效的患者，則效果會很好并且療效持久，一年、五年甚至十年，只是PD-1抗體也并非“神藥”，雖然其廣譜，但是單藥有效率僅在30%左右。

　　每月動輒上萬的治療費用來賭一個只有四成概率都不到的機會嗎？有沒有辦法提前預測使用PD-1的療效呢？

藥費高昂

　　1.PD-(L)1表達情況

　　Nivolumab(Opdivo）可以幫助T細胞對抗腫瘤，然而，不同的病人有不同的反應方式。通過監測Nivolumab對關鍵免疫細胞的影響可以幫助指導優化治療方案。

　　Shohei Koyama博士和大阪大學的一組研究人員設計了一種簡單的方法來測試Nivolumab對人體的影響。該方法可測量Nivolumab在治療數周后如何與T細胞上的PD-1結合，并提供更有效監測治療所需的信息。他們的研究結果發表在《JCI Insight》上。

　　研究人員分析了肺癌患者的血液和肺部液體的微小樣本，測量了Nivolumab與T細胞結合的數量，分離了與Nivolumab結合的T細胞，以全面分析細胞活化。

　　研究人員發現，Nivolumab對T細胞的作用通常在患者服藥后持續相當長一段時間。

　　研究的合作者Atsushi Kumanogoh說:“我們簡化的方法在真實世界的病人中是可行的，證明了即使病人已經停止治療,Nivolumab還能與T細胞結合超過20周。”

　　他們的發現證實了T細胞結合水平并不表明藥物的功能作用,還需要進一步測量t細胞的增殖。

　　Akio Osa表示:“我們的研究結果表明，對于任何病人，我們需要的信息都超過藥物的血液含量，我們需要測量與T細胞結合的Nivolumab的數量和T細胞增殖的程度來做出治療決定。”

　　兩個研究參與者的結果說明了測量增殖和T細胞結合的重要性。當增殖能力低時，第一例病人沒有反應。第二例在增殖較高時腫瘤未見生長。

　　Takeshi Uenami說:“我們監測Nivolumab結合和T細胞增殖狀態的聯合策略，比單獨監測Nivolumab的血液水平更能確定這種藥物的效果。”

　　總的來說，了解Nivolumab患者在哪些情況下會隨著時間的推移產生持續影響，對于預防治療相關的副作用和指導額外治療的選擇可能有用。

　　好消息是：檢測方法只需要一滴血就可以做到，相比于組織檢測，血液檢測更加便捷，同時非侵入式的操作方式也避免了患者額痛苦。

　　2.腫瘤突變負荷（TMB）

　　近期發布在著名期刊《Nature Medicine》上的一篇研究就驗證了血液TMB預測非小細胞肺癌患者使用免疫療法PD-1抑制劑的有效性。

　　此次實驗的研究人員就回顧了使用PD-1抑制劑治療的兩項臨床試驗，納入了超過1000例非小細胞肺癌患者的血液樣本來驗證bTMB的有效性。

　　對于腫瘤患者來說，多多少少都會存在TMB，甚至在正常人中，也會存在TMB。這時，如果單純的檢測是否存在TMB則變得毫無意義。所以，我們就需要確定一個確切的TMB數量值，以達到TMB水平高于這個值的患者群體使用PD-1是有效的，低于這個值的患者使用PD-1則普遍療效不明顯，也就是用于劃分使用PD-1是否有效的風水嶺。

　　腫瘤突變負荷千千萬萬，究竟該選擇哪個值作為風水嶺呢？

　　研究人員將bTMB數值分成1-500不等，以傳統的組織樣本檢測tTMB為標準，不停的測試各個bTMB切割點的有效率（PPA）以及無效率（NPA），最終選定了三個風水嶺：bTMB≥10，bTMB≥16以及bTMB≥20。這三個的有效率和無效率都與tTMB測出的水平十分接近。

　　研究人員將名為POPLAR的臨床試驗中的211名患者的bTMB水平按照10,16,20為分水嶺，來觀察接受PD-1抑制劑Atezolizumab（T藥）的療效。結果顯示，無論是無疾病進展期（PFS）還是總生存期（OS）確實更加有效！

　　同時，由于在無疾病進展期中bTMB≥20的患者并沒有比16的更加有效。再考慮到檢測技術，研究人員最終敲定將bTMB≥16定為衡量PD-1是否有效的分水嶺。

　　研究人員又分析了名為OAK的臨床實驗，檢測583名患者的bTMB水平。結果再一次表明，bTMB≥16的患者使用T藥的效果確實比其他療法要好的多，更重要的是，bTMB＜16的患者則沒有這樣的優勢。不過這個優勢似乎只存在于患者的無疾病進展期領域。對于總生存期而言，無論bTMB≥16的患者或是＜16的患者，與其他療法相比，使用T藥都能顯著的提高總生存期。且bTMB≥16或＜16的患者之間，并沒有差異。

　　2017年ASCO年會有報道稱：高TMB的患者，無疾病進展期PFS相比化療的生存期長。研究發現TMB越高的患者，對腫瘤免疫治療的效果越好。

　　現代醫學中發現腫瘤的發生發展，很多時候和基因在重要的編碼序列發生突變相關。腫瘤突變負荷TMB，就是基因中發生錯誤的密碼總量。TMB越高，那么可能相應的腫瘤相關的致癌突變越多，每個腫瘤的個性就越突出，越不同于正常細胞。

　　高TMB可以幫助預測腫瘤免疫治療在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的療效。PD-1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優于低TMB的肺癌，前者的無進展生存時間是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，對PD-1抗體的反應更好。在接受CTLA-4抗體，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，總生存時間延長3.5年。

　　3.微衛星的不穩定性（MSI）

　　微衛星是指我們自身DNA中的一段簡單重復的核苷酸序列，很容易出現突變（即在DNA復制過程中出現錯誤），而這些突變的不斷積累，就可能導致細胞的癌變。這種在DNA復制過程中這段簡單重復核苷酸序列所發生的錯誤，就叫做“微衛星不穩定性”。

　　由此我們可以知道，微衛星不穩定性是我們身體中基因的一種病態情況，與腫瘤的發生密切相關。

　　研究表明，如果腫瘤組織中微衛星處于高度不穩定的狀態，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛星不穩定性低的狀態（MSI-L）和微衛星穩定的狀態（MSS）。

　　隨著免疫治療在惡性腫瘤治療領域發揮越來越重要的作用，免疫治療相關的研究已經開展得如火如荼，取得了眾多令人矚目的研究成果，但是由于該領域研究開展時間較短，因此更為明確、深入的研究結果仍需時日，讓我們共同期待。