一種具有抑制血小板聚集作用的先導化合物——川芎嗪

在新藥研發中，進行具有一定生物活性的天然產物成分的先導化合物優化，開發出高效低毒的新型藥物，是尋找新藥的重要途徑。川芎嗪為傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術根莖及大戟科植物通風麻風樹莖中的主要化學成分之一，化學名為四甲基吡嗪。其結構簡單，藥理作用廣泛，臨床上它被廣泛用于治療缺血性心腦血管疾病、冠心病及呼吸系統疾病。有研究者以川芎嗪為先導化合物設計合成了川芎嗪衍生物，并進行了抗血小板凝集的化合物活性測試。

1、川芎嗪及其衍生物的作用

川芎嗪是一種具有生物活性的生物堿，因為其具有一定堿性，故可以和鹽酸、磷酸等酸性化合物反應生成鹽類。川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓生成、抗自由基的作用，并且對腎血管具有擴張作用，還可以增加冠脈流量起到保護心臟的功能。一些研究表明，進行川芎嗪先導化合物優化合成的川芎嗪衍生物，具有與川芎嗪相似的生物活性，而且部分川芎嗪衍生物在某些生物活性方面優于川芎嗪。美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的藥物研發服務，包括從活性化合物發現、靶標驗證、先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

關于川芎嗪衍生物生物活性的研究主要是在其抗血栓形成及抗血小板聚集作用方面。血栓的形成是心、腦血管的重要因素，能夠引起動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦病、腎小球病排斥反應等。因此，尋求強的血小板聚集抑制劑，防止血栓形成，從而治療心腦血管疾患，一直是藥學研究領域的一個方面。

2、川芎嗪衍生物的抗血小板凝集活性的化合物活性測試

研究者為了提高川芎嗪的抗血小板凝集活性，分別以不同的二胺、2，3-丁二酮和硫辛酸為起始原料，采用溴代、水解、環化、氧化、氫化、取代等反應，通過四條路線合成了7個川芎嗪衍生物，其結構經1HNMR、13CNMR及ESI-MS確證[1]。采用Born比濁法初步測試了化合物的體外抗血小板凝集活性，結果顯示，化合物1(IC50=0.26mmol/L)、2(IC50=0.27mmol/L)和7(IC50=0.21mmol/L)對由二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板凝集具有一定的抑制活性，優于先導化合物川芎嗪(IC50=0.49mmol/L)。因此，在不改變川芎嗪藥效團的前提下對其進行不同程度的環化，能明顯提高川芎嗪的抗血小板凝集活性，此研究為后期化合物的結構修飾提供了一定的參考價值。

進行川芎嗪的先導化合物優化，研究構效關系，對于研發新型高效、低毒的心腦血管疾病防治藥物具有重要意義。有研究者推測吡嗪母核是決定川芎嗪藥效作用的重要結構部分，而四個取代基主要決定其藥代動力學性質和毒性。以川芎嗪為先導藥物，進行化學結構的改造和修飾，研究構效關系，改善其藥代動力學參數，提高其療效，備受醫藥研發人員的關注。

[1]吡嗪類化合物的合成及其抗血小板凝集活性測試[J].