三基因推動人腦進化同時與腦疾病存在關聯

在實驗室培養皿中培育這些大腦皮層神經元的技術使得追蹤更多與大腦擴張有關的基因成為可能。圖片來源：《細胞》

3個幾乎相同的基因可以幫助解釋，0.5升的灰質是如何在早期人類祖先的腦袋中變成1.4升的器官的，從而使我們得以如此成功和與眾不同。這些新發現的基因也有助于闡明大腦發育有時是如何出錯的，從而導致腦神經系統紊亂。

這些基因是一種古老發育基因的“后代”，并在進化過程中不斷增加和改變，進而擴充了與人類大腦擴張有關的脫氧核糖核酸（DNA）列表。然而美國耶魯大學進化基因組學家James Noonan說，它們之所以能夠脫穎而出，是因為這些基因已經學會了如何發揮自己的魔力。

《細胞》雜志5月31日刊載的兩項研究發現了最近300多萬年來讓人類大腦變大的基因，這些基因幫助人類具備了思考、解決問題并發展出燦爛文化的能力。Noonan說：“這些新蛋白質可能是以非常強大的方式改變大腦發育的一條非常重要的途徑。”

美國和比利時的兩項獨立研究發現，這些基因屬于“NOTCH”基因家族，只存在于人類基因組中，它們可延緩皮質干細胞分化為神經元，從而讓大腦發育過程中產生更多神經元。

加利福尼亞大學圣克魯斯分校教授David Haussler說，這個基因家族在胚胎發育過程中發揮著重要作用。他的團隊通過干細胞模型對比了人類和獼猴的腦發育過程中的不同基因表達，發現NOTCH基因家族有3個基因只存在于人類細胞中，即使人類的靈長類動物“近親”也不攜帶這3個基因。

研究人員重建了這些基因的進化史，發現一種被稱為“基因轉換”的過程可能與這3個基因的產生有關。他們推斷這一過程發生在300萬到400萬年前，化石證據表明，正是這一時期，人類大腦開始變大。

Haussler的研究團隊將這些基因從人類干細胞中敲除后，發現皮質干細胞會過早分化為神經元，這不利于大腦發育。

由布魯塞爾自由大學發育神經生物學家Pierre Vanderhaeghen和魯汶大學研究團隊獨立進行了另一項研究，他們發現了人類獨有的與胎兒大腦發育過程有關的35個基因，其中就包括上述3個基因。

比利時研究人員在體外使用人類多能干細胞培育了腦皮質，發現這3個基因可顯著增加皮質干細胞數量，從而制造更多神經元，這導致了人類和其他動物大腦皮質發育的一大區別。

“這是令人信服的生物數據。”Noonan說，“在其他涉及人類進化的基因研究中，想要從基因差異到表現型，再到一種可靠的生化機制畫一條線是很困難的。”

Haussler指出，這3個活躍的NOTCH基因的位置也說明了這一點。這些基因與自閉癥、精神分裂癥和發育遲緩綜合征有牽連。這種重復的DNA很容易被復制，或者在復制的過程中失去DNA，而不穩定恰恰是這些疾病的特征。

對于北卡羅來納州達勒姆市杜克大學進化發育生物學家Greg Wray來說，這一新發現是研究大腦疾病的線索，也是最令人信服的新研究成果。他說：“這些基因可能在大腦皮層發育中起著重要的作用，而錯誤的調節會導致疾病。”

然而Wray不太相信這些基因在人類進化過程中起著獨特的作用，因為它們所處的染色體區域是非常復雜的，難以測序，同時還因為目前關于人類和其他物種之間基因功能的進化差異只有一些間接證據。

Haussler則認為，這些基因將被證明是人類大腦擴張的關鍵參與者。他指出：“一個改變并不都是一個人做的，但你會發現，有些改變會比其他的更重要。”“NOTCH基因便有這樣的機會。”