清華大學副教授邵玥團隊與合作者利用人多能干細胞，首次在體外培養出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發育模型，破解了WNT信號梯度悖論，建立了微尺度組織定向組裝技術，可對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨立開展基因編輯。相關研究成果近日發表于《自然》。
胃是人體內結構精密的消化器官。在胃部結構中，胃底和胃竇兩個區域沿著胃的前后軸方向有序分布，分別承擔了分泌與消化功能。這一非對稱組織圖式在人體胚胎發育的第五周逐漸形成。
然而過去20年，圍繞這種組織圖式始終存在一個經典悖論。WNT信號作為細胞內一個重要的通信系統幫助細胞決定生長、分裂和存活的方式。發育生物學認為，WNT信號沿前-后軸梯度是遞增的，并以此調控各器官前后組織圖式的分布。然而胃的非對稱發育必須依賴沿前-后軸梯度遞減的WNT信號梯度。這個“信號梯度悖論”對傳統器官發育理論提出了挑戰。
研究團隊從看似矛盾的信號梯度悖論出發，提出了新思路——胃的前后非對稱組織圖式發育的背后，可能存在一個尚未被發現的“暗物質”信號源，也就是新型WNT信號中心。
為探究這一假說，研究團隊受仿生學啟發構建出模擬體內器官發育的三維環境，并采用“多譜系協同發育”策略，利用人多能干細胞首次在體外培養出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發育模型（命名為Gastroid，類胃囊）。該模型重現了早期胃器官沿前-后軸的非對稱組織圖式發育，并在分子、細胞、組織學及解剖學等多個維度，展現出與人類及小鼠胃發育特征的高度相似性。
該研究首次揭示了神經組織是調控胃器官前后組織圖式發育不可或缺的信號中心，其通過與胃上皮組織協同發育過程中的非對稱幾何關系，誘發的沿前-后軸遞減的WNT信號梯度是胃底-胃竇空間圖式形成的關鍵因素。這一發現不僅解決了WNT信號梯度悖論，也為在體外構建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。
為進一步解析胃發育中的譜系特異性調控機制，團隊基于類胃囊和神經信號中心理論，提出了“人工信號中心”驅動的“樂高式”發育重構策略，建立了微尺度組織定向組裝技術。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09508-8
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