為干細胞裝上“導航”，再生胰島為1型糖尿病治療打開新路

2019年，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（以下簡稱分子細胞卓越中心）研究員程新，面臨一項決定去留的關鍵考核。過去六年，他專注于人類干細胞的中、內胚層定向分化研究及臨床轉化，取得了一些不錯的數據，但課題組尚無一篇高水平學術論文。

沒帽子、沒頂刊論文、沒獎項，在一家以基礎研究見長的研究所中，這樣一位“與眾不同”的科學家是否有自己的一席之地？

考慮到程新研究方向的重要性以及整個團隊的發展潛力，分子細胞卓越中心決定為程新專門設立一個聚焦成果轉化的新賽道。

后來的故事證明，這是一個頗有示范意義的布局。2021年7月，程新研究組與海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）教授殷浩的長期合作取得關鍵突破。基于自體再生胰島移植技術，聯合團隊治愈了一名接受過腎臟移植的、胰島功能受損的2型糖尿病（T2D）患者。

之后幾年間，聯合團隊的工作再次向前推進一大步，在國際上首次分別利用自體與異體干細胞來源的再生胰島（E-islet）微創移植，實現了3位1型糖尿病患者的胰島功能重建與血糖自主調控。相關研究成果近日發表于《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》。

一拍即合鑄就國際領先

2013年，程新回國加入分子細胞卓越中心，專注于干細胞定向分化研究。在博士后階段，他建立起一套內胚層干細胞培養體系，能夠定向分化出胰島、肝臟等組織。下一步，就是尋找合適的臨床問題推動轉化。

也是在2013年，殷浩離開美國芝加哥大學回國，開始做胰島移植。臨床上主要依靠腦死亡器官捐獻者獲取胰島細胞，再通過微創手術輸注給嚴重的糖尿病患者。考慮到糖尿病患者的大基數，胰島捐獻存在巨大的缺口，殷浩希望尋找到一種顛覆性技術，幫助他們解決臨床上的難題。

2014年底，在程新的前同事、殷浩的現同事——上海長征醫院轉化醫學中心主任王雪琦的牽線下，相見恨晚的兩人很快開始了緊密合作。

從制定胚胎干細胞分化路線，到完善干細胞培養流程、臨床前小動物和大動物安全性驗證，每個關鍵節點都是兩個團隊互通有無、共同推進。

“我們在2019年獲得了倫理審評，但直到2021年才開展第一例移植手術。原因就是期間補充進行了大量動物實驗，以確保安全性和療效。”殷浩表示。

2021年7月19日，一位因終末期糖尿病腎病而接受過腎臟移植的、胰島功能受損的2型糖尿病患者入組接受治療。這也是世界范圍內首次報道的利用干細胞來源的自體再生胰島組織移植，治愈胰島損傷性2型糖尿病患者的探索性臨床研究。巧合的是，美國在約一周后完成了全球第二例再生胰島移植手術。

科學家的嚴謹細致和醫生的臨床敏銳碰撞出火花，又相互影響，最終成就了聯合團隊在該領域的國際領先地位。

在“樹梢”處找到新天地

對于一個問題，人們總是習慣于尋根究底，搞明白最底層的邏輯。但這項工作則換其道而行之，從“靠近”終點的地方著手，尋找最優解決方案。

2006年，誘導多能干細胞（iPSC）橫空出世。這項于2012年獲諾貝爾獎的技術，使得學界可以將成熟細胞重編程為具有胚胎干細胞特性的iPSC，為個性化細胞治療和再生醫學研究提供了重要工具。

程新第一時間關注到了這項技術。博后期間，他開始嘗試利用該技術模擬人體內的細胞分化過程，以期生成特定的細胞組織。但著手做實驗時，他發現困難重重。

以體外“再造”胰島為例。常規方法使用的原材料是“多能干細胞”，它就像一棵樹的“樹根”，理論上可以發育成人體各種各樣的細胞類型。但從樹根到開花結果，中間要經歷非常復雜的分枝散葉的過程，步驟多、路線長、耗時久。此外，體外實驗難以完全復刻體內精準的調控通路，生產出來的產品純度不夠高，還可能混入具有體內增殖能力、未完全分化的細胞，帶來成瘤風險。

既然如此，能不能從“樹梢”——分化方向已經初步確定的細胞開始，再進一步定向分化？

思路有了，但程新其實并不清楚應該怎么做，只能摸著石頭過河，在實踐中找答案。幸運的是，在一次肝臟定向分化實驗中，程新發現最后得到的細胞產物中除了肝實質細胞外，還有一些亮亮的細胞團。經過驗證，這些細胞團是內胚層干細胞。

曙光乍現，后面就是反復“調參數”。“當時我們對體外培養體系的認知頂多算是‘灰箱子’，涉及上百個參數。我們花了一年多時間，用‘排列組合’這樣的笨辦法反復嘗試，最終建立了一套全新的‘基于內胚層干細胞的技術體系’。”程新回憶道。

從臨床應用角度來說，該體系優勢顯著。程新解釋道，胚胎干細胞自帶“導航”，只朝胰腺、肝臟這類內胚層來源的細胞前進，而不會偏航成其他類型的細胞。此外，在該體系中，分化步驟從原來的10步精簡到2步，生產周期從5至6周縮短為2周，且這類內胚層干細胞在體內不會增殖，最大程度地降低了傳統方法可能帶來的體內成瘤風險。

基于內胚層干細胞的胰島體外再造技術。

聯合團隊基于此技術開發獲得的“異體人再生胰島注射液（E-islet 01）”已于2025年4月和2026年1月先后獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）以及美國食品藥品監督管理局（FDA）的新藥臨床試驗（IND）批件，這也是全球首款在中、美均獲得IND批件的再生胰島產品。

患者與團隊共同完成的驗證

在程新看來，這是一個非常棒的集體共同做一件了不起的事情。這個集體中既包括科學家、醫生、企業研發人員，也包括捐贈種子細胞的志愿者、參與臨床試驗的所有患者和家屬。

本著“患者的健康受益大于風險”的原則，在確定入組患者時，臨床團隊進行了大量細致的工作。1型糖尿病或者合并終末期腎病的2型糖尿病患者會在門診進行初步篩查，再住院完善檢查，全面評估胰島功能、抗體免疫等狀態，最終選出其中最迫切需要治療的患者。

“目前臨床一期實驗快完成了，未來的國內多中心研究和國際多中心研究，將按照同樣嚴格的標準選擇臨床研究受試者。”殷浩補充道。

在治療時，患者僅需接受一個30分鐘左右的局部麻醉、微創手術。醫生通過肝門靜脈輸注，把這些再生胰島E-islet移植到患者體內后，它們就能像正常胰島組織一樣，發揮調控血糖的功能。

值得一提的是，參與臨床試驗的患者不僅為再生胰島組織移植的療效提供了證據，也為治療方案選擇提供了寶貴經驗。

此次報道的前期臨床試驗第一例患者接受的是自體再生胰島組織移植。這是一位30歲的女性，有著長達18年的1型糖尿病病史。2022年4月7日，她接受了首次移植，并聯合使用低劑量免疫抑制方案，但胰島功能并未得到有效改善。2023年5月12日開展的第二次移植則聯合使用了標準免疫抑制方案，患者的胰島C肽功能在移植后的第24周恢復至正常水平，血糖控制顯著改善。

遺憾的是，在隨訪過程中，患者因雙相情感障礙疾病復發，在術后6個月自行停用了免疫抑制劑，機體對胰島細胞的自身免疫攻擊再次出現。

“1型糖尿病屬于自身免疫病。這個案例提示我們，即便患者體內的胰島β細胞全部被免疫細胞攻擊破壞了，當20年后重新注入自體再生胰島組織時，體內的記憶性T細胞依然存在，且仍然會攻擊胰島β細胞。”殷浩表示，“這意味著，即便采用自體移植方案，患者依然需要服用免疫抑制劑。從規模化生產、臨床推廣應用的角度來看，發展異體再生胰島組織移植技術顯然更具優勢。”

在此背景下，團隊開始全力攻關異體再生胰島組織移植技術。

首先需要找到合適的“種子”——內胚層干細胞。研究團隊在大量O型血的年輕健康人群中進行篩選，經過全基因組測序等層層“考核”，最終選中了一位20歲的大學生。研究團隊對這位志愿者捐獻的5毫升血液進行處理后，分離得到外周血單個核細胞（PBMC），將之重編程為iPSC，進而建立內胚層干細胞，并以此為種子細胞在體外制備異體再生胰島組織。

本次臨床試驗中的第二、三例患者均獲益于這位捐贈者。其中，第三例患者是一位15歲女性，她在10歲時確診脆性1型糖尿病。經過治療，她的胰島功能逐漸恢復正常，且血糖穩定性顯著改善，初步顯示了該療法在青少年人群中的臨床安全性和有效性。

“制備得到的內胚層干細胞可以無限擴展，理論上未來能夠治療成千上萬的患者。”殷浩補充道。

讓制度服務于研究工作

“我一路接受的都是基礎研究訓練，剛回國的時候其實并沒有考慮把重心放在轉化上。”程新笑道，“開始做轉化后，也沒太擔心論文、考核等事情，因為我相信這項工作前途一定是光明的。”

程新的信心既來自于他二十多年如一日的專注度，也來自于中國科學院和分子細胞卓越中心的長期支持。

2011年起，中國科學院啟動戰略性先導科技專項。加入分子細胞卓越中心后，程新參與了“利用人誘導多能干細胞衍生細胞在體外構建血管化及膽管化的功能性肝組織”專項，開展了針對性布局。

“先導專項為我們提供了長期、穩定的支持，也對項目給予了高度的肯定。相關負責人關注到我們在胰腺方面的進展后，又增加了胰腺再造方向。”程新感恩地說，“我們單位更是如此。”

2019年，分子細胞卓越中心領導班子專門開會討論程新的發展方向。最終經多方考量后，專門為他設置了特殊通道。到目前為止，程新仍是分子細胞卓越中心唯一的“轉化PI”。

“任何制度和評價機制，都要以把工作做得更好、真正解決問題為最終目的。”分子細胞卓越中心主任劉小龍表示，“我們確實進行了一定調整，以適應科研人員的發展。一定程度上來說，這也是我們樂見其成的。程新老師在成果轉化方面的突破，對我們這家以基礎研究見長的研究所來說，也有著里程碑式的意義。”

相關論文信息：http://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00423-1