上海交大CancerRes揭示“癌癥之王”表觀遺傳新機制

　　來自上海交通大學的研究人員發現，在胰腺癌中轉錄因子Snail通過招募Ring1B介導了轉錄抑制和細胞遷移。相關論文發表在近期的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。

　　論文的通訊作者是上海交通大學基礎醫學院生物化學與分子生物學系的候照遠（Zhaoyuan Hou）研究員。其主要研究方向是上皮－間質細胞轉化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)和腫瘤轉移中基因網絡的表達與調控。

　　胰腺癌是惡性度高、預后差的一種腫瘤，患者的5年生存率一般不到5%。由于胰腺的位置隱蔽，早期胰腺癌很難被發現，多數患者確診時已是晚期，加之病死率極高，因此被稱為“癌中之王”。胰腺導管腺癌（PDAC）占胰腺癌的80%-90%。

　　EMT是上皮細胞與細胞外因子相互作用過程中失去極性與細胞間緊密連接獲得移行和游走能力，轉化成具有間質特征的過程。它不僅是多細胞生物胚胎發育的基礎過程，也存在于腫瘤細胞的原位侵襲和遠處轉移過程中，與腫瘤細胞的遷移和轉移密切相關。

　　Snail屬于含有SNAG結構域的鋅指（zinc-finger）蛋白家族成員。SNAG位于Snail分子的氨基端，具有抑制基因轉錄的功能。 在胚胎發育和腫瘤轉移過程中，Snail是誘導EMT的關鍵因子，是連接多種促腫瘤轉移信號通路的中心分子。因此，研究Snail 在細胞內的作用機理不僅在理論上有助我們弄清楚腫瘤轉移的機制，在臨床上也能夠提供新的靶點進行藥物設計和制定有效的治療方案。

　　在這篇文章中研究人員報告稱發現，在胰腺導管腺癌中Snail和E3泛素連接酶Ring1B水平增高，H2A的K119位點 （H2AK119Ub1）單泛素化增多與不良預后高度相關。機制研究確定了Ring1B是Snail的一個互作蛋白，并證實Snail的羧基末端鋅指結構 域招募了Ring1B和它的旁系同源物Ring1A抑制它的靶標啟動子。

　　在胰腺癌細胞中同時耗盡Ring1A和Ring1B，可減少Snail結合到靶染色質上，破壞H2AK119Ub1修飾，從此損害了Snail介導 的轉錄抑制和細胞遷移。他們發現Ring1B與染色質修飾蛋白EZH2與Snail形成了不同的蛋白質復合物，EZH2是將Snail-Ring1A /B招募至靶啟動子的必要條件。

　　新研究揭示了Snail介導轉錄抑制背后的一條表觀遺傳機制，表明Ring1A/B可作為胰腺癌的一個候選治療靶點，并確定了H2AK119Ub1可作為癌癥診斷和預后一個潛在生物標記物。