上海巴斯德所合作發現卡波氏肉瘤病毒致瘤的新機制

　　2月12日，國際學術期刊Cancer Research在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所研究員藍柯研究組的研究論文Latency Associated Nuclear Antigen of Kaposi’s Sarcoma Associated Herpesvirus Promotes Angiogenesis through Targeting Notch Signaling Effector Hey1(《卡波氏肉瘤相關皰疹病毒潛伏態核抗原靶向Notch信號通路效應分子Hey1促進血管生成》)。

　　卡波氏肉瘤(KSHV)是一種致瘤性皰疹病毒，可通過多種途徑參與并促進宿主細胞的惡性轉化。病毒蛋白能夠直接調控宿主細胞的某些信號通路，與其中的關鍵分子相互作用，促進腫瘤形成過程。研究組在前期工作中發現KSHV LANA蛋白通過穩定宿主細胞Notch分子，促進KSHV相關腫瘤細胞的增殖 (Lan, et al. PNAS 2007)，但是其調控機制和生物學功能仍未完全闡明。根據文獻報道，Notch下游關鍵效應分子Hey1在哺乳動物血管生成和發育的過程中起重要作用，而KS(卡波氏肉瘤)典型的病理學表現之一即為大量新生血管的生成和紅細胞滲透。血管增生和炎癥是促使正常細胞發生轉化并最終導致KS發生的關鍵步驟，因此Hey1在KSHV致瘤機制中的功能值得進一步闡明。

　　研究人員通過收集并深度測序分析新疆經典型KS患者的病灶和近旁標本，證實Hey1、HeyL和Dll4等Notch通路成員在腫瘤標本中顯著上調。在功能實驗中，Hey1表現出顯著的促血管增生和促細胞遷移的作用，同時發現病毒蛋白LANA通過抑制Hey1的泛素化降解而使其穩定存在，由此增加細胞內Hey1的表達水平。研究表明LANA通過“劫持”Hey1的促血管生成和促細胞遷移作用，從而參與腫瘤的發生發展。此項研究為發展以Notch信號通路為靶標的治療手段提供了線索。

　　該項研究在藍柯的指導下，與新疆醫科大學教授溫浩合作，由博士后王星和研究組其他成員共用完成。研究獲得了國家自然科學基金重點項目、國家“973”項目和賽諾菲-安萬特人才獎勵基金等經費的支持。

KSHV病毒蛋白LANA與Notch信號通路效應分子Hey1在KS病灶中高表達。A.對三對KS腫瘤組織及其匹配的近旁正常對照組織進行深度測序，提示Hey1、HeyL和Dll4等Notch通路關鍵分子確實在KS腫瘤組織中上調。B.免疫組化分析結果確證LANA與Hey1特異性高表達于KS腫瘤組織中。C.進一步納入更多臨床病例進行免疫組化分析，提示Hey1特異性表達在腫瘤組織中增生的血管內皮細胞中。