上海有機所首次成功完成群蛀蟲內酯的全合成

　　群蛀蟲內酯(Clavulactone)是我國科學家在文革結束之后分離獲得并完成鑒定的一例結構獨特的生理活性海洋二萜。生命有機化學國家重點實驗室經過多年的努力，最近成功完成了該天然產物的首次全合成，為中科院上海有機化學研究所自上個世紀70年代后期以來圍繞這一海洋天然產物進行的綜合研究工作畫上了一個新標記。

　　1987年，上海有機所李金翠、張志明、倪朝周、夏宗薌、吳毓林等研究人員于從中國南海軟珊瑚中首次分離獲得并成功鑒定了一種具有跨環內酯單元的新穎復雜中環二萜，并命名為群蛀蟲內酯;這也是我國利用X-衍射單晶技術進行復雜天然產物結構鑒定的早期例子之一。群蛀蟲內酯具有較強的抗腫瘤作用，它能成倍提高癌細胞的cAMP水平，從而抑制癌細胞的分裂。

　　隨著我國研究生制度的恢復和健全，上海有機所吳毓林研究員領導的研究組于1993年秋天最早開始制定群蛀蟲內酯的全合成計劃，先后有博士生喬立新和朱強(現為廣州健康與醫藥研究院研究員)等相繼參與并開展了有關研究工作，在J. Org. Chem.和 Org. Lett. 上發表了第一批關于此天然產物某些結構單元(五元環、六元環、十一元環)的合成方法。許杏祥研究員領導的研究組于1995年之后也開始獨立開展群蛀蟲內酯的全合成研究，先后有多名博士生發展并發表了具有參考價值的區域合成新方法。2000年之后，這個領域不斷被重視，包括美國哈佛大學Corey研究組和波士頓學院的Hoveyda研究組相繼開展具有類似十一元中環特點的海兔烷型(dolabellane)海洋二萜的全合成研究，并先后報道了其它三例天然產物的全合成。

　　姚祝軍研究員指導的研究組于2005年制定了兩條新的群蛀蟲內酯合成路線。最近完成并發表的群蛀蟲內酯首次全合成就是其中的一條路線(Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 6484-6487)。與以往報道的環系處理方式不同，該路線先立體控制地構建五元/六元并環結構，從而控制中環形成前的中間體構象，有利于實現十一元環的閉合，最后對其進行官能團修飾而完成全合成。實踐證明這一思路是成功的。在報道的群蛀蟲內酯首次全合成中，他們發展并應用了多個高效率的立體控制反應，包括利用Lewis酸促進的手性環氧醇重排構建季碳;發展并使用SmI3催化的可放大的分子內Ene反應構建五元環;使用手性磷酸催化的區域與立體選擇性氧雜Diles-Alder反應引入六元環，從而鎖定中環形成前的側鏈空間伸展方向;運用吳毓林組最先發展使用的分子內SN2取代形成C-C鍵完成高效率的中環形成;利用甲基銅鋰試劑的高立體選擇性共軛加成引入中環上的孤立甲基;最后使用區域/化學選擇性烯丙基sp3 C-H直接氧化獲得跨環內酯結構，完成全合成。

　　群蛀蟲內酯的首次全合成成果發表之后，獲得眾多化學界同行的關注，發表首月(2012年6月)即位列德國《應用化學》雜志Most Accessed Articles的第二名;新近又被英國化學家Steven Ley推薦收錄于今年第九期的Synfacts雜志(Synfacts 2012, 8, 937)。

　　從上世紀70年代后期開始群蛀蟲內酯的分離工作，到1987年群蛀蟲內酯結構的鑒定，再從1993年群蛀蟲內酯全合成工作的啟動，到2012年完成了群蛀蟲內酯的全合成，中國科學院上海有機化學研究所的三代化學工作者，在國家自然科學基金委、科技部、上海市科委以及中國科學院的持續資助下，歷經三十年的艱苦工作和不斷積累，最終完成了群蛀蟲內酯的分離、鑒定與全合成的所有環節，成為我國天然有機化學不斷發展、取得進步的又一例證。

　　群蛀蟲內酯首次全合成關鍵技術剖析