上海生科院發現重金屬鎘的毒性效應及作用機制

　　9月12日、16日，國際學術期刊Environmental Health Perspectives 和Toxicology and Applied Pharmacology 分別在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所王慧研究組題為Gender-dependent effects of cadmium exposure in early life on gut microbiota and fat accumulation in mice 和Systematic network assessment of the carcinogenic activities of cadmium 的兩篇論文，分別從生命早期鎘暴露干擾腸道菌群穩態促進小鼠體脂累積和鎘致癌活性分子網絡的角度對重金屬鎘的毒性效應及作用機制進行了研究。

　　鎘是導致我國土壤和水源嚴重污染的重金屬，近年來“鎘大米”食品安全事件時有發生。世界衛生組織(WHO)將鎘列為重點研究的食品污染物，國際癌癥研究機構(IARC)將鎘認定為I類致癌物。

　　鎘化學性質穩定，屬金屬類內分泌干擾物，進入人體后形成鎘硫蛋白，在人體的軟組織和各個臟器如腎、肝、膀胱、胃和胰腺中蓄積。體內極少量的鎘可通過腎臟由尿液排出，鎘在人體中的半衰期長達10至30年，其毒性伴隨年齡增長而顯著升高，是已知最易蓄積的毒物之一。鎘通過水源和食物進入體內，產生腎臟和肝臟毒性，導致骨軟化鈣流失，嚴重時發生“痛痛病”。此外鎘可穿透胎盤屏障在胎兒體內蓄積，在出生后通過乳汁、食物、吸入等方式進入體內，是典型的生命早期環境有害因素。與成人相比，嬰幼兒胃腸道對鎘的吸收能力更強，也更易造成損傷。因此考察生命早期鎘暴露，尤其是長期低劑量食源性鎘暴露，對健康風險的影響具有重要的科學意義和社會價值。

　　王慧組副研究員巴乾等通過建立生命早期低劑量鎘暴露小鼠模型發現，生命早期起始的低濃度長期鎘暴露能夠顯著增加雄性小鼠成年后的體脂含量，促進肝臟脂代謝進程及脂肪積累。深入研究發現，低濃度鎘暴露干擾了小鼠腸道菌群的穩態，且其發生時間早于體脂增加，提示腸道菌群紊亂可能是小鼠體脂累積的促進因素。菌群移植實驗結果發現，接受鎘暴露小鼠腸道菌群移植的受體小鼠表現出更高的體脂含量，從而進一步證實了腸道菌群在介導生命早期鎘暴露誘發小鼠脂肪積累方面的關鍵作用。該研究不僅闡明了生命早期低劑量鎘暴露對機體成年后脂代謝紊亂的誘導作用，暗示鎘可能參與促進生命中后期慢性疾病的發生，并且發現了腸道菌群與鎘所致代謝毒性的關系，為進一步研發降低鎘的健康危害的潛在干預策略提供科學依據。

　　在另一項研究中，王慧組副研究員陳培戰等利用生物信息學方法考察了鎘暴露所誘導的細胞內與腫瘤發生發展相關的分子信號通路的系統性改變。該研究發現鎘暴露導致細胞內包括雌激素受體ER、RAS、PI3K-Akt、NF-κB、HIF-1α、Jak-STAT以及TGF-β等60余個重要癌基因信號通路異常激活，參與了鎘暴露所誘導的乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌等癌癥的發生過程。該研究從系統生物學角度整體闡釋了鎘暴露的致癌毒性及其分子信號網絡，為基于毒性通路擾動的鎘的安全性評價策略和全面解析鎘的不良結局路徑提供了參考。

　　這兩項研究得到了國家自然科學基金委、科技部和中科院等項目經費的支持。